Skip to main content
Erschienen in: Der Internist 8/2005

01.08.2005 | Schwerpunkt: Molekulare Ziele der Therapie

Molekulare Zielstrukturen in der Onkologie

verfasst von: Dr. K. Spiekermann, W. Hiddemann

Erschienen in: Die Innere Medizin | Ausgabe 8/2005

Einloggen, um Zugang zu erhalten

Zusammenfassung

Die Aufklärung der molekularen Pathogenese maligner Erkrankungen hat in den letzten Jahren deutliche Fortschritte erfahren. Insbesondere wurden molekulare und zelluläre Zielstrukturen identifiziert, die als Angriffspunkte für therapeutische Interventionen („targeted therapies“) dienen können.
Hierzu gehören Komponenten von zellulären Signalketten, wie z.B. Proteintyrosinkinasen (PTK), die durch Mutationen, Translokationen oder Überexpression aktiviert werden. Kleinmolekulare PTK-Inhibitoren, die als kompetitive ATP-Antagonisten fungieren, haben bei der CML, gastrointestinalen Stromatumoren sowie Bronchialkarzinomen bereits eine eindrückliche klinische Aktivität gezeigt. Eine weitere Gruppe von zellulären Zielstrukturen stellen tumorselektive Oberflächenproteine dar, die Angriffspunkte für monoklonale Antikörper darstellen. Dieses Therapiekonzept hat vor allem in der Lymphomtherapie breiten Einsatz gefunden.
Die Identifizierung von molekularen Zielstrukturen, die kritisch für den malignen Phänotyp sind, führt in eine neue Ära integrierter molekularer Diagnostik und Therapie in der Onkologie.
Literatur
1.
Zurück zum Zitat Bagrintseva K, Schwab R, Kohl TM et al. (2004) Mutations in the tyrosine kinase domain of FLT3 define a new molecular mechanism of acquired drug resistance to PTK inhibitors in FLT3-ITD-transformed hematopoietic cells. Blood 103: 2266–2275CrossRefPubMed Bagrintseva K, Schwab R, Kohl TM et al. (2004) Mutations in the tyrosine kinase domain of FLT3 define a new molecular mechanism of acquired drug resistance to PTK inhibitors in FLT3-ITD-transformed hematopoietic cells. Blood 103: 2266–2275CrossRefPubMed
2.
Zurück zum Zitat Baselga J, Albanell J (2002) Epithelial growth factor receptor interacting agents. Hematol Oncol Clin North Am 16: 1041–1063CrossRefPubMed Baselga J, Albanell J (2002) Epithelial growth factor receptor interacting agents. Hematol Oncol Clin North Am 16: 1041–1063CrossRefPubMed
3.
Zurück zum Zitat Berger U, Engelich G, Reiter A, Hochhaus A, Hehlmann R (2004) Imatinib and beyond — the new CML study IV. A randomized controlled comparison of imatinib vs imatinib/interferon-alpha vs imatinib/low-dose AraC vs imatinib after interferon-alpha failure in newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia. Ann Hematol 83: 258–264CrossRefPubMed Berger U, Engelich G, Reiter A, Hochhaus A, Hehlmann R (2004) Imatinib and beyond — the new CML study IV. A randomized controlled comparison of imatinib vs imatinib/interferon-alpha vs imatinib/low-dose AraC vs imatinib after interferon-alpha failure in newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia. Ann Hematol 83: 258–264CrossRefPubMed
4.
Zurück zum Zitat Bernstein ID (2002) CD33 as a target for selective ablation of acute myeloid leukemia. Clin Lymphoma 2: S9–11PubMed Bernstein ID (2002) CD33 as a target for selective ablation of acute myeloid leukemia. Clin Lymphoma 2: S9–11PubMed
6.
Zurück zum Zitat Branford S, Rudzki Z, Parkinson I et al. (2004) Real-time quantitative PCR analysis can be used as a primary screen to identify patients with CML treated with imatinib who have BCR-ABL kinase domain mutations. Blood 104: 2926–2932CrossRefPubMed Branford S, Rudzki Z, Parkinson I et al. (2004) Real-time quantitative PCR analysis can be used as a primary screen to identify patients with CML treated with imatinib who have BCR-ABL kinase domain mutations. Blood 104: 2926–2932CrossRefPubMed
7.
Zurück zum Zitat Bross PF, Beitz J, Chen G et al. (2001) Approval summary: gemtuzumab ozogamicin in relapsed acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res 7: 1490–1496PubMed Bross PF, Beitz J, Chen G et al. (2001) Approval summary: gemtuzumab ozogamicin in relapsed acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res 7: 1490–1496PubMed
8.
Zurück zum Zitat Buske C, Dreyling M, Unterhalt M, Hiddemann W (2004) [Monoclonal antibody treatment of malignant lymphoma]. Internist 45: 1370–1377CrossRefPubMed Buske C, Dreyling M, Unterhalt M, Hiddemann W (2004) [Monoclonal antibody treatment of malignant lymphoma]. Internist 45: 1370–1377CrossRefPubMed
9.
Zurück zum Zitat Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D et al. (1999) Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol 17: 2639–2648PubMed Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D et al. (1999) Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol 17: 2639–2648PubMed
10.
Zurück zum Zitat Cools J, DeAngelo DJ, Gotlib J et al. (2003) A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome. N Engl J Med 348: 1201–1214CrossRefPubMed Cools J, DeAngelo DJ, Gotlib J et al. (2003) A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome. N Engl J Med 348: 1201–1214CrossRefPubMed
11.
Zurück zum Zitat Corless CL, Fletcher JA, Heinrich MC (2004) Biology of gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 22: 3813–3825CrossRefPubMed Corless CL, Fletcher JA, Heinrich MC (2004) Biology of gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol 22: 3813–3825CrossRefPubMed
12.
Zurück zum Zitat Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. (2004) Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 351: 337–345PubMed Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. (2004) Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 351: 337–345PubMed
13.
Zurück zum Zitat Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD et al. (2002) Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 347: 472–480CrossRefPubMed Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD et al. (2002) Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 347: 472–480CrossRefPubMed
14.
Zurück zum Zitat Fenaux P, Chomienne C, Degos L (2001) All-trans retinoic acid and chemotherapy in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Semin Hematol 38: 13–25CrossRef Fenaux P, Chomienne C, Degos L (2001) All-trans retinoic acid and chemotherapy in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Semin Hematol 38: 13–25CrossRef
15.
Zurück zum Zitat Fukuoka M, Yano S, Giaccone G et al. (2003) Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer (The IDEAL 1 Trial). J Clin Oncol 21: 2237–2246CrossRefPubMed Fukuoka M, Yano S, Giaccone G et al. (2003) Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer (The IDEAL 1 Trial). J Clin Oncol 21: 2237–2246CrossRefPubMed
16.
Zurück zum Zitat Glennie MJ, van de Winkel JG (2003) Renaissance of cancer therapeutic antibodies. Drug Discov Today 8: 503–510CrossRefPubMed Glennie MJ, van de Winkel JG (2003) Renaissance of cancer therapeutic antibodies. Drug Discov Today 8: 503–510CrossRefPubMed
17.
Zurück zum Zitat Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. (2004) Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 350: 2335–2342PubMed Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. (2004) Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 350: 2335–2342PubMed
18.
Zurück zum Zitat Joensuu H, Fletcher C, Dimitrijevic S, Silberman S, Roberts P, Demetri G (2002) Management of malignant gastrointestinal stromal tumours. Lancet Oncol 3: 655–664CrossRefPubMed Joensuu H, Fletcher C, Dimitrijevic S, Silberman S, Roberts P, Demetri G (2002) Management of malignant gastrointestinal stromal tumours. Lancet Oncol 3: 655–664CrossRefPubMed
19.
Zurück zum Zitat Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T et al. (2005) EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 352: 786–792CrossRefPubMed Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T et al. (2005) EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 352: 786–792CrossRefPubMed
20.
Zurück zum Zitat Kris MG, Natale RB, Herbst RS et al. (2003) Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial. JAMA 290: 2149–2158CrossRefPubMed Kris MG, Natale RB, Herbst RS et al. (2003) Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial. JAMA 290: 2149–2158CrossRefPubMed
21.
Zurück zum Zitat Melnick A, Licht JD (1999) Deconstructing a disease: RARalpha, its fusion partners, and their roles in the pathogenesis of acute promyelocytic leukemia. Blood 93: 3167–3215PubMed Melnick A, Licht JD (1999) Deconstructing a disease: RARalpha, its fusion partners, and their roles in the pathogenesis of acute promyelocytic leukemia. Blood 93: 3167–3215PubMed
22.
Zurück zum Zitat O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA et al. (2003) Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 348: 994–1004PubMed O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA et al. (2003) Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 348: 994–1004PubMed
23.
Zurück zum Zitat Osborne CK, Zhao H, Fuqua SA (2000) Selective estrogen receptor modulators: structure, function, and clinical use. J Clin Oncol 18: 3172–3186PubMed Osborne CK, Zhao H, Fuqua SA (2000) Selective estrogen receptor modulators: structure, function, and clinical use. J Clin Oncol 18: 3172–3186PubMed
24.
Zurück zum Zitat Paez JG, Janne PA, Lee JC et al. (2004) EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 304: 1497–1500CrossRefPubMed Paez JG, Janne PA, Lee JC et al. (2004) EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 304: 1497–1500CrossRefPubMed
25.
Zurück zum Zitat Pao W, Wang TY, Riely GJ et al. (2005) KRAS mutations and primary resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib. PLoS Med 2: e17. Epub 2005 Jan 25CrossRefPubMed Pao W, Wang TY, Riely GJ et al. (2005) KRAS mutations and primary resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib. PLoS Med 2: e17. Epub 2005 Jan 25CrossRefPubMed
26.
Zurück zum Zitat Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al. (2001) Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 344: 783–792CrossRefPubMed Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al. (2001) Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 344: 783–792CrossRefPubMed
27.
Zurück zum Zitat Spiekermann K, Dirschinger RJ, Schwab R et al. (2003) The protein tyrosine kinase inhibitor SU5614 inhibits FLT3 and induces growth arrest and apoptosis in AML-derived cell lines expressing a constitutively activated FLT3. Blood 101: 1494–1504CrossRefPubMed Spiekermann K, Dirschinger RJ, Schwab R et al. (2003) The protein tyrosine kinase inhibitor SU5614 inhibits FLT3 and induces growth arrest and apoptosis in AML-derived cell lines expressing a constitutively activated FLT3. Blood 101: 1494–1504CrossRefPubMed
28.
Zurück zum Zitat Stern M, Herrmann R (2005) Overview of monoclonal antibodies in cancer therapy: present and promise. Crit Rev Oncol Hematol 54: 11–29PubMed Stern M, Herrmann R (2005) Overview of monoclonal antibodies in cancer therapy: present and promise. Crit Rev Oncol Hematol 54: 11–29PubMed
29.
Zurück zum Zitat Stirewalt DL, Radich JP (2003) The role of FLT3 in haematopoietic malignancies. Nat Rev Cancer 3: 650–665CrossRefPubMed Stirewalt DL, Radich JP (2003) The role of FLT3 in haematopoietic malignancies. Nat Rev Cancer 3: 650–665CrossRefPubMed
30.
Zurück zum Zitat Stone RM, DeAngelo DJ, Klimek V et al. (2005) Patients with acute myeloid leukemia and an activating mutation in FLT3 respond to a small-molecule FLT3 tyrosine kinase inhibitor, PKC412. Blood 105: 54–60CrossRefPubMed Stone RM, DeAngelo DJ, Klimek V et al. (2005) Patients with acute myeloid leukemia and an activating mutation in FLT3 respond to a small-molecule FLT3 tyrosine kinase inhibitor, PKC412. Blood 105: 54–60CrossRefPubMed
Metadaten
Titel
Molekulare Zielstrukturen in der Onkologie
verfasst von
Dr. K. Spiekermann
W. Hiddemann
Publikationsdatum
01.08.2005
Verlag
Springer-Verlag
Erschienen in
Die Innere Medizin / Ausgabe 8/2005
Print ISSN: 2731-7080
Elektronische ISSN: 2731-7099
DOI
https://doi.org/10.1007/s00108-005-1463-0

Weitere Artikel der Ausgabe 8/2005

Der Internist 8/2005 Zur Ausgabe

Weiterbildung · Zertifizierte Fortbildung

Management der Lungenembolie

Schwerpunkt: Molekulare Ziele der Therapie

Hämostaseologie

Mitteilungen der DGIM

DGIM-Mitteilungen 08/05

Schwerpunkt: Molekulare Ziele der Therapie

Molekulare Therapie in der Gastroenterologie und Hepatologie

Schwerpunkt: Molekulare Ziele der Therapie

Rheumatologie

Leitlinien kompakt für die Innere Medizin

Mit medbee Pocketcards sicher entscheiden.

Seit 2022 gehört die medbee GmbH zum Springer Medizin Verlag

Notfall-TEP der Hüfte ist auch bei 90-Jährigen machbar

26.04.2024 Hüft-TEP Nachrichten

Ob bei einer Notfalloperation nach Schenkelhalsfraktur eine Hemiarthroplastik oder eine totale Endoprothese (TEP) eingebaut wird, sollte nicht allein vom Alter der Patientinnen und Patienten abhängen. Auch über 90-Jährige können von der TEP profitieren.

Niedriger diastolischer Blutdruck erhöht Risiko für schwere kardiovaskuläre Komplikationen

25.04.2024 Hypotonie Nachrichten

Wenn unter einer medikamentösen Hochdrucktherapie der diastolische Blutdruck in den Keller geht, steigt das Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse: Darauf deutet eine Sekundäranalyse der SPRINT-Studie hin.

Bei schweren Reaktionen auf Insektenstiche empfiehlt sich eine spezifische Immuntherapie

Insektenstiche sind bei Erwachsenen die häufigsten Auslöser einer Anaphylaxie. Einen wirksamen Schutz vor schweren anaphylaktischen Reaktionen bietet die allergenspezifische Immuntherapie. Jedoch kommt sie noch viel zu selten zum Einsatz.

Therapiestart mit Blutdrucksenkern erhöht Frakturrisiko

25.04.2024 Hypertonie Nachrichten

Beginnen ältere Männer im Pflegeheim eine Antihypertensiva-Therapie, dann ist die Frakturrate in den folgenden 30 Tagen mehr als verdoppelt. Besonders häufig stürzen Demenzkranke und Männer, die erstmals Blutdrucksenker nehmen. Dafür spricht eine Analyse unter US-Veteranen.

Update Innere Medizin

Bestellen Sie unseren Fach-Newsletter und bleiben Sie gut informiert.