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Erschienen in: Die Diabetologie 7/2022

29.08.2022 | Zielgerichtete Therapie | Leitthema

Neue Ansätze zur Regeneration der insulinproduzierenden β-Zelle

verfasst von: Dr. Elke Schlüssel, Prof. Dr. Heiko Lickert

Erschienen in: Die Diabetologie | Ausgabe 7/2022

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Zusammenfassung

Die Wirkstoffforschung war in der Vergangenheit stark auf die Entwicklung sog. Insulinsensitizer zur Behebung der Insulinresistenz bei Typ-2-Diabetes konzentriert. Inzwischen jedoch identifizierten Wissenschaftler das Versagen und/oder den Verlust der pankreatischen β‑Zellen als eine Ursache der Diabeteserkrankung. Daher rückten deren Schutz und Regeneration in den Fokus der Aufmerksamkeit. In der fortgeschrittenen Entwicklung befindliche regenerative Ansätze umfassen den Schutz von β‑Zellen vor stressvermitteltem Zelltod, die Vergrößerung der β‑Zell-Masse und die Verbesserung der β‑Zell-Funktion. Es wurden diverse molekularer Angriffspunkte und Wirkstoffkandidaten identifiziert und im Tiermodell validiert. Mittelfristig ist der Eintritt neuartiger, zielgerichteter Therapien mit kurativem Potenzial in die klinische Phase zu erwarten.
Literatur
1.
Zurück zum Zitat Ackeifi C, Wang P, Karakose E et al (2020) GLP‑1 receptor agonists synergize with DYRK1A inhibitors to potentiate functional human beta cell regeneration. Sci Transl Med 12(530):eaaw9996PubMedCrossRef Ackeifi C, Wang P, Karakose E et al (2020) GLP‑1 receptor agonists synergize with DYRK1A inhibitors to potentiate functional human beta cell regeneration. Sci Transl Med 12(530):eaaw9996PubMedCrossRef
2.
Zurück zum Zitat American Diabetes Association (2018) Introduction: standards of medical care in diabetes-2018. Diabetes Care 41:S1–S2CrossRef American Diabetes Association (2018) Introduction: standards of medical care in diabetes-2018. Diabetes Care 41:S1–S2CrossRef
3.
Zurück zum Zitat Ansarullah, Jain C, Far FF et al (2021) Inceptor counteracts insulin signalling in β‑cells to control glycaemia. Nature 590:326–331PubMedCrossRef Ansarullah, Jain C, Far FF et al (2021) Inceptor counteracts insulin signalling in β‑cells to control glycaemia. Nature 590:326–331PubMedCrossRef
4.
Zurück zum Zitat Assmann A, Hinault C, Kulkarni RN (2009) Growth factor control of pancreatic islet regeneration and function. Pediatr Diabetes 10:14–32PubMedCrossRef Assmann A, Hinault C, Kulkarni RN (2009) Growth factor control of pancreatic islet regeneration and function. Pediatr Diabetes 10:14–32PubMedCrossRef
5.
Zurück zum Zitat Bader E, Migliorini A, Gegg M et al (2016) Identification of proliferative and mature β‑cells in the islets of Langerhans. Nature 535:430–434PubMedCrossRef Bader E, Migliorini A, Gegg M et al (2016) Identification of proliferative and mature β‑cells in the islets of Langerhans. Nature 535:430–434PubMedCrossRef
6.
7.
Zurück zum Zitat Bakhti M, Lickert H (2022) New insights into β‑cell failure, regeneration and replacement. Nat Rev Endocrinol 18:79–80PubMedCrossRef Bakhti M, Lickert H (2022) New insights into β‑cell failure, regeneration and replacement. Nat Rev Endocrinol 18:79–80PubMedCrossRef
8.
Zurück zum Zitat Bastidas-Ponce A, Scheibner K, Lickert H et al (2017) Cellular and molecular mechanisms coordinating pancreas development. Development 144:2873–2888PubMedCrossRef Bastidas-Ponce A, Scheibner K, Lickert H et al (2017) Cellular and molecular mechanisms coordinating pancreas development. Development 144:2873–2888PubMedCrossRef
9.
Zurück zum Zitat Bilekova S, Sachs S, Lickert H (2021) Pharmacological targeting of endoplasmic reticulum stress in pancreatic beta cells. Trends Pharmacol Sci 42:85–95PubMedCrossRef Bilekova S, Sachs S, Lickert H (2021) Pharmacological targeting of endoplasmic reticulum stress in pancreatic beta cells. Trends Pharmacol Sci 42:85–95PubMedCrossRef
10.
Zurück zum Zitat Blum B, Hrvatin S, Schuetz C et al (2012) Functional beta-cell maturation is marked by an increased glucose threshold and by expression of urocortin 3. Nat Biotechnol 30:261–264PubMedPubMedCentralCrossRef Blum B, Hrvatin S, Schuetz C et al (2012) Functional beta-cell maturation is marked by an increased glucose threshold and by expression of urocortin 3. Nat Biotechnol 30:261–264PubMedPubMedCentralCrossRef
11.
Zurück zum Zitat Bundesärztekammer, Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (2021) Nationale VersorgungsLeitlinie Typ-2-Diabetes – Teilpublikation der Langfassung, 2. Aufl. Bundesärztekammer, Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (2021) Nationale VersorgungsLeitlinie Typ-2-Diabetes – Teilpublikation der Langfassung, 2. Aufl.
14.
Zurück zum Zitat Cinti F, Bouchi R, Kim-Muller JY et al (2016) Evidence of beta-cell dedifferentiation in human type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 101:1044–1054PubMedCrossRef Cinti F, Bouchi R, Kim-Muller JY et al (2016) Evidence of beta-cell dedifferentiation in human type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 101:1044–1054PubMedCrossRef
15.
Zurück zum Zitat De Jesus DF, Kulkarni RN (2020) More is better: combinatorial therapy to restore β‑cell function in diabetes. Nat Metab 2:130–131PubMedCrossRef De Jesus DF, Kulkarni RN (2020) More is better: combinatorial therapy to restore β‑cell function in diabetes. Nat Metab 2:130–131PubMedCrossRef
17.
Zurück zum Zitat Feng Y, Lograsso PV, Defert O et al (2016) Rho kinase (ROCK) inhibitors and their therapeutic potential. J Med Chem 59:2269–2300PubMedCrossRef Feng Y, Lograsso PV, Defert O et al (2016) Rho kinase (ROCK) inhibitors and their therapeutic potential. J Med Chem 59:2269–2300PubMedCrossRef
18.
Zurück zum Zitat Furuyama K, Chera S, Van Gurp L et al (2019) Diabetes relief in mice by glucose-sensing insulin-secreting human α‑cells. Nature 567(7746):43–48PubMedPubMedCentralCrossRef Furuyama K, Chera S, Van Gurp L et al (2019) Diabetes relief in mice by glucose-sensing insulin-secreting human α‑cells. Nature 567(7746):43–48PubMedPubMedCentralCrossRef
19.
Zurück zum Zitat Ghazizadeh Z, Kao DI, Amin S et al (2017) ROCKII inhibition promotes the maturation of human pancreatic beta-like cells. Nat Commun 8:298PubMedPubMedCentralCrossRef Ghazizadeh Z, Kao DI, Amin S et al (2017) ROCKII inhibition promotes the maturation of human pancreatic beta-like cells. Nat Commun 8:298PubMedPubMedCentralCrossRef
20.
Zurück zum Zitat Gitelman SE, Bundy BN, Ferrannini E et al (2021) Imatinib therapy for patients with recent-onset type 1 diabetes: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 9:502–514PubMedPubMedCentralCrossRef Gitelman SE, Bundy BN, Ferrannini E et al (2021) Imatinib therapy for patients with recent-onset type 1 diabetes: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 9:502–514PubMedPubMedCentralCrossRef
21.
Zurück zum Zitat Hagerkvist R, Sandler S, Mokhtari D et al (2007) Amelioration of diabetes by imatinib mesylate (Gleevec): role of beta-cell NF-kappaB activation and anti-apoptotic preconditioning. Faseb J 21:618–628PubMedCrossRef Hagerkvist R, Sandler S, Mokhtari D et al (2007) Amelioration of diabetes by imatinib mesylate (Gleevec): role of beta-cell NF-kappaB activation and anti-apoptotic preconditioning. Faseb J 21:618–628PubMedCrossRef
22.
Zurück zum Zitat Hanefeld M, Monnier L, Schnell O et al (2016) Early treatment with basal insulin glargine in people with type 2 diabetes: lessons from ORIGIN and other cardiovascular trials. Diabetes Ther 7:187–201PubMedPubMedCentralCrossRef Hanefeld M, Monnier L, Schnell O et al (2016) Early treatment with basal insulin glargine in people with type 2 diabetes: lessons from ORIGIN and other cardiovascular trials. Diabetes Ther 7:187–201PubMedPubMedCentralCrossRef
23.
Zurück zum Zitat Insel RA, Dunne JL, Atkinson MA et al (2015) Staging presymptomatic type 1 diabetes: a scientific statement of JDRF, the Endocrine Society, and the American Diabetes Association. Diabetes Care 38:1964–1974PubMedPubMedCentralCrossRef Insel RA, Dunne JL, Atkinson MA et al (2015) Staging presymptomatic type 1 diabetes: a scientific statement of JDRF, the Endocrine Society, and the American Diabetes Association. Diabetes Care 38:1964–1974PubMedPubMedCentralCrossRef
25.
Zurück zum Zitat Korostylev A, Mahaddalkar PU, Keminer O et al (2017) A high-content small molecule screen identifies novel inducers of definitive endoderm. Mol Metab 6:640–650PubMedPubMedCentralCrossRef Korostylev A, Mahaddalkar PU, Keminer O et al (2017) A high-content small molecule screen identifies novel inducers of definitive endoderm. Mol Metab 6:640–650PubMedPubMedCentralCrossRef
27.
Zurück zum Zitat Morita S, Villalta SA, Feldman HC et al (2017) Targeting ABL-IRE1alpha signaling spares ER-stressed pancreatic beta cells to reverse autoimmune diabetes. Cell Metab 25:1207PubMedCrossRef Morita S, Villalta SA, Feldman HC et al (2017) Targeting ABL-IRE1alpha signaling spares ER-stressed pancreatic beta cells to reverse autoimmune diabetes. Cell Metab 25:1207PubMedCrossRef
28.
Zurück zum Zitat Nolan CJ, Prentki M (2019) Insulin resistance and insulin hypersecretion in the metabolic syndrome and type 2 diabetes: time for a conceptual framework shift. Diab Vasc Dis Res 16:118–127PubMedCrossRef Nolan CJ, Prentki M (2019) Insulin resistance and insulin hypersecretion in the metabolic syndrome and type 2 diabetes: time for a conceptual framework shift. Diab Vasc Dis Res 16:118–127PubMedCrossRef
29.
Zurück zum Zitat Ovalle F, Grimes T, Xu G et al (2018) Verapamil and beta cell function in adults with recent-onset type 1 diabetes. Nat Med 24:1108–1112PubMedPubMedCentralCrossRef Ovalle F, Grimes T, Xu G et al (2018) Verapamil and beta cell function in adults with recent-onset type 1 diabetes. Nat Med 24:1108–1112PubMedPubMedCentralCrossRef
30.
Zurück zum Zitat Patel RA, Forinash KD, Pireddu R et al (2012) RKI-1447 is a potent inhibitor of the Rho-associated ROCK kinases with anti-invasive and antitumor activities in breast cancer. Cancer Res 72:5025–5034PubMedPubMedCentralCrossRef Patel RA, Forinash KD, Pireddu R et al (2012) RKI-1447 is a potent inhibitor of the Rho-associated ROCK kinases with anti-invasive and antitumor activities in breast cancer. Cancer Res 72:5025–5034PubMedPubMedCentralCrossRef
31.
Zurück zum Zitat Raducanu A, Lickert H (2012) Understanding pancreas development for beta-cell repair and replacement therapies. Curr Diab Rep 12:481–489PubMedCrossRef Raducanu A, Lickert H (2012) Understanding pancreas development for beta-cell repair and replacement therapies. Curr Diab Rep 12:481–489PubMedCrossRef
32.
Zurück zum Zitat Riddle MC, Cefalu WT, Evans PH et al (2021) Consensus report: definition and interpretation of remission in type 2 diabetes. Diabetes Care 44:2438–2444PubMedCentralCrossRef Riddle MC, Cefalu WT, Evans PH et al (2021) Consensus report: definition and interpretation of remission in type 2 diabetes. Diabetes Care 44:2438–2444PubMedCentralCrossRef
33.
Zurück zum Zitat Roscioni SS, Migliorini A, Gegg M et al (2016) Impact of islet architecture on β‑cell heterogeneity, plasticity and function. Nat Rev Endocrinol 12:695–709PubMedCrossRef Roscioni SS, Migliorini A, Gegg M et al (2016) Impact of islet architecture on β‑cell heterogeneity, plasticity and function. Nat Rev Endocrinol 12:695–709PubMedCrossRef
34.
Zurück zum Zitat Rui J, Deng S, Arazi A et al (2017) β cells that resist immunological attack develop during progression of autoimmune diabetes in NOD mice. Cell Metab 25:727–738PubMedPubMedCentralCrossRef Rui J, Deng S, Arazi A et al (2017) β cells that resist immunological attack develop during progression of autoimmune diabetes in NOD mice. Cell Metab 25:727–738PubMedPubMedCentralCrossRef
35.
Zurück zum Zitat Sachs S, Bastidas-Ponce A, Tritschler S et al (2020) Targeted pharmacological therapy restores β‑cell function for diabetes remission. Nat Metab 2:192–209PubMedCrossRef Sachs S, Bastidas-Ponce A, Tritschler S et al (2020) Targeted pharmacological therapy restores β‑cell function for diabetes remission. Nat Metab 2:192–209PubMedCrossRef
36.
Zurück zum Zitat Salaami O, Kuo CL, Drake MT et al (2021) Antidiabetic effects of the senolytic agent dasatinib. Mayo Clin Proc 96:3021–3029PubMedCrossRef Salaami O, Kuo CL, Drake MT et al (2021) Antidiabetic effects of the senolytic agent dasatinib. Mayo Clin Proc 96:3021–3029PubMedCrossRef
37.
38.
Zurück zum Zitat Salinno C, Cota P, Bastidas-Ponce A et al (2019) β‑cell maturation and identity in health and disease. Int J Mol Sci 20(21):5417PubMedCentralCrossRef Salinno C, Cota P, Bastidas-Ponce A et al (2019) β‑cell maturation and identity in health and disease. Int J Mol Sci 20(21):5417PubMedCentralCrossRef
39.
Zurück zum Zitat Scheibner K, Bakhti M, Bastidas-Ponce A et al (2019) Wnt signaling: implications in endoderm development and pancreas organogenesis. Curr Opin Cell Biol 61:48–55PubMedCrossRef Scheibner K, Bakhti M, Bastidas-Ponce A et al (2019) Wnt signaling: implications in endoderm development and pancreas organogenesis. Curr Opin Cell Biol 61:48–55PubMedCrossRef
40.
Zurück zum Zitat Seiron P, Wiberg A, Kuric E et al (2019) Characterisation of the endocrine pancreas in type 1 diabetes: islet size is maintained but islet number is markedly reduced. J Pathol Clin Res 5:248–255PubMedPubMedCentralCrossRef Seiron P, Wiberg A, Kuric E et al (2019) Characterisation of the endocrine pancreas in type 1 diabetes: islet size is maintained but islet number is markedly reduced. J Pathol Clin Res 5:248–255PubMedPubMedCentralCrossRef
41.
Zurück zum Zitat Siehler J, Blöchinger AK, Meier M et al (2021) Engineering islets from stem cells for advanced therapies of diabetes. Nat Rev Drug Discov 20:920–940PubMedCrossRef Siehler J, Blöchinger AK, Meier M et al (2021) Engineering islets from stem cells for advanced therapies of diabetes. Nat Rev Drug Discov 20:920–940PubMedCrossRef
42.
Zurück zum Zitat Sims EK, Bundy BN, Stier K et al (2021) Teplizumab improves and stabilizes beta cell function in antibody-positive high-risk individuals. Sci Transl Med 13(583):eabc8980PubMedPubMedCentralCrossRef Sims EK, Bundy BN, Stier K et al (2021) Teplizumab improves and stabilizes beta cell function in antibody-positive high-risk individuals. Sci Transl Med 13(583):eabc8980PubMedPubMedCentralCrossRef
43.
Zurück zum Zitat Stewart AF, Hussain MA, Garcia-Ocana A et al (2015) Human beta-cell proliferation and intracellular signaling: part 3. Diabetes 64:1872–1885PubMedPubMedCentralCrossRef Stewart AF, Hussain MA, Garcia-Ocana A et al (2015) Human beta-cell proliferation and intracellular signaling: part 3. Diabetes 64:1872–1885PubMedPubMedCentralCrossRef
44.
Zurück zum Zitat Talchai C, Xuan S, Lin HV et al (2012) Pancreatic beta cell dedifferentiation as a mechanism of diabetic beta cell failure. Cell 150:1223–1234PubMedPubMedCentralCrossRef Talchai C, Xuan S, Lin HV et al (2012) Pancreatic beta cell dedifferentiation as a mechanism of diabetic beta cell failure. Cell 150:1223–1234PubMedPubMedCentralCrossRef
45.
Zurück zum Zitat Thompson PJ, Shah A, Ntranos V et al (2019) Targeted elimination of senescent beta cells prevents type 1 diabetes. Cell Metab 29:1045–1060.e10PubMedCrossRef Thompson PJ, Shah A, Ntranos V et al (2019) Targeted elimination of senescent beta cells prevents type 1 diabetes. Cell Metab 29:1045–1060.e10PubMedCrossRef
46.
Zurück zum Zitat Tritschler S, Theis FJ, Lickert H et al (2017) Systematic single-cell analysis provides new insights into heterogeneity and plasticity of the pancreas. Mol Metab 6:974–990PubMedPubMedCentralCrossRef Tritschler S, Theis FJ, Lickert H et al (2017) Systematic single-cell analysis provides new insights into heterogeneity and plasticity of the pancreas. Mol Metab 6:974–990PubMedPubMedCentralCrossRef
47.
Zurück zum Zitat Wang P, Karakose E, Liu H et al (2019) Combined inhibition of DYRK1A, SMAD, and trithorax pathways synergizes to induce robust replication in adult human beta cells. Cell Metab 29:638–652.e5PubMedCrossRef Wang P, Karakose E, Liu H et al (2019) Combined inhibition of DYRK1A, SMAD, and trithorax pathways synergizes to induce robust replication in adult human beta cells. Cell Metab 29:638–652.e5PubMedCrossRef
Metadaten
Titel
Neue Ansätze zur Regeneration der insulinproduzierenden β-Zelle
verfasst von
Dr. Elke Schlüssel
Prof. Dr. Heiko Lickert
Publikationsdatum
29.08.2022
Verlag
Springer Medizin
Erschienen in
Die Diabetologie / Ausgabe 7/2022
Print ISSN: 2731-7447
Elektronische ISSN: 2731-7455
DOI
https://doi.org/10.1007/s11428-022-00945-x

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