Alterungsbedingte Gefäßveränderungen am Beispiel der Arteria carotis

In Europa ist der Schlaganfall mit 1,1 Mio. Todesfällen pro Jahr die zweithäufigste Todesursache [30]. Der karotisbedingte Schlaganfall macht etwa 15 % der zerebralen Ischämien in Deutschland aus [12]. In der Altersgruppe 60–69 Jahre liegt die Prävalenz einer > 50%igen extrakraniellen Karotisstenose bei 2–2,3 % und steigt bei den > 80-Jährigen auf 5–7,5 % an [12]. Mehr als 80 % der ischämischen Schlaganfälle treten bei Personen über 65 Jahre auf, wobei von diesen fast 25 % über 85 Jahre alt sind [34]. Neben einem aktiven Nikotinabusus, dem männlichen Geschlecht und einer positiven Anamnese für Gefäßerkrankungen ist vor allem das Alter ein Hauptrisikofaktor für das Vorliegen einer Karotisstenose [12].

Eine mögliche Erklärung für das Alter als Risikofaktor liegt in der vaskulären Seneszenz. Hierunter versteht man die graduelle Abnahme struktureller und funktioneller Eigenschaften der Zellen und extrazellulären Matrix der Gefäßwände auf histologischer und zellulärer Ebene. Dies führt zum Verlust des homöostatischen Potenzials und damit zur verminderten Anpassung auf exogene Stressreize [34]. Zu den Mechanismen der vaskulären Seneszenz gehören oxidativer Stress, chronische Entzündung und die mitochondriale Dysfunktion [25].

Nicht nur bei der Entstehung einer Karotisstenose spielt das Altern eine entscheidende Rolle. Das Alter ist auch einer der wichtigsten Risikofaktoren für das perioperative Ergebnis. So ist zum Beispiel die perioperative Schlaganfallrate bei der Stentangioplastie einer symptomatischen Karotisstenose bei älteren im Vergleich zu jüngeren Patienten erhöht, wohingegen dies bei der Karotisendarteriektomie nicht der Fall ist [30]. Als potenzielle Erklärungen hierfür werden eine allgemein erhöhte atherosklerotische Last, vermehrte Kalzifikationen im Aortenbogen, Veränderungen der Gefäßanatomie und eine erhöhte Instabilität der Karotisplaques bei älteren Menschen angesehen [30].

Um neue diagnostische Möglichkeiten und therapeutische Interventionen zur Vorbeugung altersbedingter vaskulärer Pathologien zu entwickeln und eine verbesserte Risikostratifizierung sowie Patientenselektion durchführen zu können, ist das Verständnis der zellulären und molekularen Mechanismen der vaskulären Seneszenz essenziell.

Ziel dieses Übersichtsartikels ist es, den aktuellen Wissensstand über alterungsbedingte Veränderungen von Karotisplaques auf verschiedenen Ebenen aufzuzeigen.

Ein zunehmendes Alter geht mit morphologischen Veränderungen der Gefäßwand einher, die durch eine Zunahme des Gefäßvolumens und -diameters sowie eine erhöhte Intima-Media-Dicke bestimmt sind. Diesen morphologischen Veränderungen gehen funktionelle Verschlechterungen der Gefäßwand voraus. So ist bekannt, dass die arterielle Steifigkeit und Elastizitätsverlust mit dem Alter zunehmen und sich dadurch die Adaptionsfähigkeit der Gefäße an Blutdruckschwankungen verringert [46]. Es scheint eine lineare Beziehung zwischen der arteriellen Steifigkeit und dem Alter zu bestehen [9], wobei sich die arterielle Versteifung im Alter zwischen 50 und 60 Jahren beschleunigt [10].

Dem liegen atherosklerotische Veränderungen innerhalb der Arterienwand mit Ausbildung typischer atheromatöser Läsionen über folgende Schritte zugrunde: Endothelverletzungen oder Beeinträchtigungen der Endothelschicht führen zu einer Überexpression von Zelladhäsionsmolekülen (CAMs) und anderen Zelloberflächenrezeptoren. Dies erhöht die endotheliale Permeabilität und führt zur Anhäufung von LDL-Molekülen („low density lipoprotein“) in der arteriellen Intima, wo diese leicht oxidiert werden können. Diese oxLDLs fördern wiederum die transendotheliale Migration von Monozyten in die Intima und deren anschließende Differenzierung in Makrophagen. Die infiltrierten Makrophagen produzieren und setzen eine Vielzahl von Zytokinen frei, die im Laufe der Jahre zu einer chronischen Entzündung der Arterienwand führen. Makrophagen reichern sich über die konstitutiv exprimierten Scavenger-Rezeptoren mit oxLDLs an und werden zu Schaumzellen, die die lokale Entzündungsreaktion weiter ankurbeln. Im Laufe der Zeit gehen die Schaumzellen zugrunde und geben die angesammelten Lipide, Triglyzeride und Cholesterin in den extrazellulären Raum ab, die die Plaquebildung einleiten und weiter vorantreiben [33, 40, 41].

Zu Beginn bleibt die atherosklerotische Läsion stabil mit einer dicken fibrösen Kappe über einer zusammenhängenden nekrotischen Region. Mit zunehmendem Alter und durch verschiedene proatherosklerotische Faktoren wird die fibröse Kappe jedoch dünner, was zu rupturgefährdeten atherosklerotischen Plaques führt ([33, 47]; Abb. 1). Außerdem sind Plaques bei älteren Menschen atheromatöser und weisen aufgrund einer kontinuierlichen Abnahme von Elastinfasern, glatten Muskelzellen und der Gesamtzellularität ein verringertes Bindegewebe auf [33, 34]. Lipidansammlungen, Kalziumablagerungen, Mikroblutungen und mangelhafte Reparaturmechanismen machen die atherosklerotischen Plaques außerdem anfälliger für Verletzungen und daraus resultierende zerebrovaskuläre Ereignisse [33, 41, 47].

Die zelluläre vaskuläre Seneszenz wird durch verschiedene endo- und exogene Stressfaktoren wie reaktive Sauerstoffspezies, Dann-Schäden und eine mitochondriale Dysfunktion verstärkt [42]. Seneszente Zellen wurden bereits mit der Entstehung einer Vielzahl an Krankheiten wie chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Herzversagen, Diabetes mellitus, chronische Niereninsuffizienz, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, altersbedingte Makuladegeneration sowie Osteoporose und Tumorerkrankungen in Verbindung gebracht [22]. Sie können sich zudem zu einem sog. parakrinen Seneszenz-Phänotyp differenzieren und damit die Funktion benachbarter Zellen beeinträchtigen, was mit zunehmendem Alter zu einer endothelialen Dysfunktion, einer chronischen Entzündung und einem pathologischen Umbau der Arterienwand beiträgt. Die endotheliale Dysfunktion führt zu einer verstärkten Entzündungsreaktion, Thrombose, Gefäßleckage und Beeinträchtigung der antiviralen Immunantwort [23].

Wesentliche Bestanteile der Arterienwand sind Endothelzellen (ECs) und glatte Muskelzellen (SMCs). Unter normalen physiologischen Bedingungen regulieren diese beide Zellarten gemeinsam den systemischen Blutfluss sowie die Immunreaktion, Blutgerinnung und Gewebedurchblutung. Bei älteren Menschen werden ECs flacher und größer und haben einen zunehmend polyploiden Kern [44]. Diese Veränderungen gehen mit der Modulation der Integrität des Zytoskeletts, Proliferation, Angiogenese und Zellmigration einher. Darüber hinaus zeigen seneszente ECs eine erhöhte Freisetzung von Endothelin‑1, eine verminderte endotheliale Produktion von Stickstoffmonoxid sowie die Expression verschiedener Adhäsionsmoleküle und Aktivierung apoptotischer Signalwege [11, 44]. Somit geht die ECs-Seneszenz mit einem Funktionsverlust und proinflammatorischen und proapoptotischen Zustand einher, der die Monozyten-Migration in die Gefäßwand verstärkt und die Atherosklerose weiter fördert. SMCs sind an der Regulierung des Blutdrucks und Gefäßtonus beteiligt [3]. Außerdem sind sie die wichtigsten Zellen für die Synthese verschiedener extrazellulärer Matrixkomponenten zur Stabilisation der Arterienwand. Phänotypwechsel, Apoptose, Nekrose und Transdifferenzierung der SMCs in einen makrophagenähnlichen Phänotyp tragen erheblich zur Gefäßpathologie bei [34]. SMCs aus gealterten Gefäßen zeigen eine verringerte Reaktion auf Mitogene, eine verringerte Proliferationsfähigkeit und eine erhöhte Anfälligkeit für Apoptose. Durch das Zusammenspiel dieser Faktoren ist die Ausbildung einer stabilen fibrösen Kappe auf der arteriosklerotischen Plaque beeinträchtigt, was zu einer weiteren Förderung der Plaqueprogression führt [44].

Die veränderte Expression von Adhäsionsmolekülen auf den seneszenten ECs führt zur weiteren Rekrutierung von Monozyten und deren Differenzierung in Makrophagen innerhalb der Plaques. Die Prozesse begünstigen die Entstehung instabiler Plaques und damit auch das Risiko eines ischämischen Schlaganfalls. Beim Vergleich der Plaquemorphologie verschiedene Altersgruppen konnte bei jüngeren Patienten vermehrt entzündliche Zellinfiltrationen und bei älteren Patienten größere Lipidkerne nachgewiesen wurden. Es konnten jedoch keine signifikanten Unterschiede in der Gesamtinstabilität der Plaques zwischen jungen und alten Patienten festgestellt werden [38].

Zu den molekularen Mechanismen der Gefäßalterung gehören oxidativer Stress, eine chronische niedrig-gradige Entzündungsreaktion [42, 44], die mitochondriale Dysfunktion, die Dysregulation verschiedener altersbedingter Faktoren, epigenetische Veränderungen, Autophagie sowie Apoptose und Nekrose [17, 18, 34, 42].

Aufgrund der epidemiologischen Folgen der Atherosklerose wurden große Anstrengungen unternommen, um wirksame Therapeutika zu entwickeln (Abb. 2; [51]). Therapien wie Ernährungsumstellung, Bewegung und die Gabe von Statinen werden bereits erfolgreich eingesetzt [13, 27]. Letztere, sowie die oft gegen arterielle Hypertonie eingesetzten Wirkstoffe Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer und Angiotensin-Rezeptor-Blocker besitzen über ihre Hauptrolle hinaus zusätzliche antioxidative Eigenschaften [13]. Vielversprechende zusätzliche Wirkungen besitzt das Antidiabetikum Metformin. Es beeinflusst die Funktion von Makrophagen, führt zu einer Verringerung der Monozyten-Differenzierung und hemmt dadurch Entzündungsreaktionen, oxidativen Stress, Schaumzellenbildung und Apoptose [15]. Inwieweit jedoch Metformin altersbedingte Gefäßveränderungen vorbeugen kann, gilt es noch überprüfen.

Neuen Arzneimitteln, die der zentralen Pathophysiologie der Entstehung von Atherosklerose entgegenwirken, indem sie ROS abfangen und die Endzündungsreaktion eindämmen, könnte zusätzlich eine entscheidende Bedeutung zukommen [1, 13]. Antikörper, die entzündliche Zytokine (TNF‑α, IL-1β, IL‑6, IL-17 und IL-12/23) neutralisieren, haben vielversprechende, leider aber auch widersprüchliche Ergebnisse gezeigt und bedürfen daher weiterer Forschung [7]. Kürzlich wurden die pharmakologischen Eigenschaften von Inosin entdeckt, einem NF-kB-Modulator, der als potenzielles Medikament zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Betracht gezogen werden könnte [28].

Was therapeutische Strategien gegen altersbedingte epigenetische Veränderungen betrifft, so deuten präklinische und klinische Studien darauf hin, dass die gezielte Beeinflussung ausgewählter epigenetischer Faktoren eine vielversprechende neue therapeutische Strategie gegen kardiovaskuläre Erkrankungen und damit auch gegen den ischämischen Schlaganfall sein könnte. Die gezielte Beeinflussung beispielsweise von Histondeacetylaten (HDACs) hat Erfolg versprechende Ergebnisse bei der Modulation des Krankheitsverlaufs gezeigt [31]. Durch neuere Entwicklungen auf dem Gebiet der RNA-Therapeutika wird es möglich, nichtkodierende RNAs (insbesondere lncRNAs) als potenzielle Ziele für therapeutische Interventionen zu identifizieren. Die nukleotidbasierte Gentherapie, einschließlich antisense Oligonukleotiden (ASOs) und „small interfering RNAs“ (siRNAs), zeigen dabei vielversprechende Resultate [35].

Zusammengefasst ist die gezielte Bekämpfung von Entzündungen und oxidativem Stress auf medikamentöser und molekularer Ebene eine hoffnungsvolle Strategie zur Behandlung von Atherosklerose und altersbedingten Veränderungen der Gefäße (Abb. 2). Es sind jedoch noch weitere Anstrengungen und Studien erforderlich, um zielgerichtete effizientere antiatherogene Wirkstoffe mit unterschiedlichen Wirkmechanismen zu entwickeln. Es handelt sich bei allen genannten Ansätzen um systemische Behandlungskonzepte der Atherosklerose, womit die Gesamt-Morbidität und -Mortalität gesenkt werden könnte. Ziel ist es dabei aber nicht, eine spezifische Prophylaxe, wie z. B. rein zur Vorbeugung einer Karotisstenose, zu entwickeln.