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Erschienen in:

27.06.2022 | Neuroendokrine Tumoren | Leitthema

Immuntherapie bei neuroendokrinen Tumoren

Zeitpunkt und Zielgruppe

verfasst von: Prof. Dr. med. Christoph Josef Auernhammer, Marianne Ellen Pavel

Erschienen in: Die Onkologie | Ausgabe 8/2022

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Zusammenfassung

Hintergrund

Neuroendokrine Neoplasien (NEN) des gastroenteropankreatischen (GEP‑)Systems und Karzinoide der Lunge sind seltene Tumorentitäten. Die Systemtherapie bei inoperablen Tumoren erfolgt jeweils in Anlehnung an die aktuellen Leitlinien differenziert nach Primariuslokalisation, pathologischer Klassifikation einschließlich Grading, Tumordynamik und Tumorlast, Expressionsstatus des Somatostatinrezeptors und Funktionalität. Mit den Somatostatinanaloga Octreotid und Lanreotid, der peptidrezeptorbasierten Radiotherapie (PRRT) mit 177Lu-DOTA-TATE, der molekular zielgerichteten Therapie mit Everolimus oder Sunitinib und der systemischen Chemotherapie mit Streptozotocin- oder Temozolomid-basierten Protokollen bzw. mit Platin/Etoposid stehen jeweils in verschiedenen Indikationen etablierte Therapieansätze zur Verfügung. Es besteht ein hoher „medical need“ für neue innovative Therapieansätze.

Ziel

Hier handelt es sich um ein Review des aktuellen Stellenwerts der Immuntherapie bei NEN des GEP-Systems und Karzinoiden der Lunge.

Ergebnisse

Die Immuntherapie mit Checkpointinhibitoren ist z. B. beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), Melanom, hepatozellulären Karzinom und Merkel-Zell-Karzinom etabliert, in Kombination in der Erstlinientherapie auch beim kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) zugelassen. Dagegen ist die Immuntherapie bei neuroendokrinen Tumoren (NET) bisher nicht etabliert und scheint bei niedrig proliferativen NET G1/G2 nicht bzw. wenig effektiv. Subgruppen, die von einer dualen Checkpointblockade mit mäßiger objektiver Responserate (ORR) von 17–44 % profitieren könnten, sind neuroendokrine Karzinome (NEC) des GEP-Systems, atypische Karzinoide der Lunge und aufgrund kleiner Subgruppenergebnisse eventuell auch höher proliferative NET G3 des GEP-Systems.
Literatur
2.
Zurück zum Zitat Baudin E, Caplin M, Garcia-Carbonero R et al (2021) ESMO Guidelines Committee: Lung and thymic carcinoids: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 32:439–451CrossRef Baudin E, Caplin M, Garcia-Carbonero R et al (2021) ESMO Guidelines Committee: Lung and thymic carcinoids: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 32:439–451CrossRef
3.
Zurück zum Zitat Rinke A, Auernhammer CJ, Bodei L et al (2021) Treatment of advanced gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasia, are we on the way to personalised medicine? Gut 70:1768–1781CrossRef Rinke A, Auernhammer CJ, Bodei L et al (2021) Treatment of advanced gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasia, are we on the way to personalised medicine? Gut 70:1768–1781CrossRef
4.
Zurück zum Zitat La Salvia A, Espinosa-Olarte P, Riesco-Martinez MDC et al (2021) Targeted cancer therapy: what’s new in the field of neuroendocrine neoplasms? Cancers 13:1701CrossRef La Salvia A, Espinosa-Olarte P, Riesco-Martinez MDC et al (2021) Targeted cancer therapy: what’s new in the field of neuroendocrine neoplasms? Cancers 13:1701CrossRef
5.
Zurück zum Zitat Das S, Dasari A (2021) Novel therapeutics for patients with well-differentiated gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Ther Adv Med Oncol 13:17588359211018047CrossRef Das S, Dasari A (2021) Novel therapeutics for patients with well-differentiated gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Ther Adv Med Oncol 13:17588359211018047CrossRef
6.
Zurück zum Zitat Kaen DL, Minatta N, Russo A et al (2021) Immunotherapy in lung cancer: are the promises of long-term benefit finally met? Adv Exp Med Biol 1342:113–142CrossRef Kaen DL, Minatta N, Russo A et al (2021) Immunotherapy in lung cancer: are the promises of long-term benefit finally met? Adv Exp Med Biol 1342:113–142CrossRef
7.
Zurück zum Zitat Greten TF, Abou-Alfa GK, Cheng AL et al (2021) Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immunotherapy for the treatment of hepatocellular carcinoma. J Immunother Cancer 9:e2794CrossRef Greten TF, Abou-Alfa GK, Cheng AL et al (2021) Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immunotherapy for the treatment of hepatocellular carcinoma. J Immunother Cancer 9:e2794CrossRef
8.
Zurück zum Zitat Sabbatino F, Liguori L, Pepe S et al (2022) Immune checkpoint inhibitors for the treatment of melanoma. Expert Opin Biol Ther 13:1–14 Sabbatino F, Liguori L, Pepe S et al (2022) Immune checkpoint inhibitors for the treatment of melanoma. Expert Opin Biol Ther 13:1–14
9.
Zurück zum Zitat Shalhout SZ, Kaufman HL, Emerick KS et al (2022) Immunotherapy for nonmelanoma skin cancer: facts and hopes. Clin Cancer Res 28(11):2211–2220CrossRef Shalhout SZ, Kaufman HL, Emerick KS et al (2022) Immunotherapy for nonmelanoma skin cancer: facts and hopes. Clin Cancer Res 28(11):2211–2220CrossRef
10.
Zurück zum Zitat Maggio I, Manuzzi L, Lamberti G et al (2020) Landscape and future perspectives of immunotherapy in neuroendocrine neoplasia. Cancers 12:832CrossRef Maggio I, Manuzzi L, Lamberti G et al (2020) Landscape and future perspectives of immunotherapy in neuroendocrine neoplasia. Cancers 12:832CrossRef
12.
Zurück zum Zitat Bongiovanni A, Maiorano BA, Azzali I et al (2021) Activity and safety of immune checkpoint inhibitors in neuroendocrine neoplasms: a systematic review and meta-analysis. Pharmaceuticals 14:476CrossRef Bongiovanni A, Maiorano BA, Azzali I et al (2021) Activity and safety of immune checkpoint inhibitors in neuroendocrine neoplasms: a systematic review and meta-analysis. Pharmaceuticals 14:476CrossRef
13.
Zurück zum Zitat Fang L, Arvind D, Dowlati A et al (2021) Role of immunotherapy in gastroenteropancreatic neuroendocrineneoplasms (gep-nens): current advances and future directions. J Neuroendocrinol 33:e12943CrossRef Fang L, Arvind D, Dowlati A et al (2021) Role of immunotherapy in gastroenteropancreatic neuroendocrineneoplasms (gep-nens): current advances and future directions. J Neuroendocrinol 33:e12943CrossRef
14.
Zurück zum Zitat Al-Toubah T, Cives M, Strosberg J (2020) Novel immunotherapy strategies for treatment of neuroendocrine neoplasms. Transl Gastroenterol Hepatol 5:54CrossRef Al-Toubah T, Cives M, Strosberg J (2020) Novel immunotherapy strategies for treatment of neuroendocrine neoplasms. Transl Gastroenterol Hepatol 5:54CrossRef
15.
Zurück zum Zitat Mehnert JM, Bergsland E, O’Neil BH et al (2020) Pembrolizumab for the treatment of programmed death-ligand 1‑positive advanced carcinoid or pancreatic neuroendocrine tumors: Results from the KEYNOTE-028 study. Cancer 126:3021–3030CrossRef Mehnert JM, Bergsland E, O’Neil BH et al (2020) Pembrolizumab for the treatment of programmed death-ligand 1‑positive advanced carcinoid or pancreatic neuroendocrine tumors: Results from the KEYNOTE-028 study. Cancer 126:3021–3030CrossRef
16.
Zurück zum Zitat Strosberg J, Mizuno N, Doi T et al (2020) Efficacy and safety of pembrolizumab in previously treated advanced neuroendocrine tumors: results from the phase II KEYNOTE-158 study. Clin Cancer Res 26:2124–2130CrossRef Strosberg J, Mizuno N, Doi T et al (2020) Efficacy and safety of pembrolizumab in previously treated advanced neuroendocrine tumors: results from the phase II KEYNOTE-158 study. Clin Cancer Res 26:2124–2130CrossRef
18.
Zurück zum Zitat Vijayvergia N, Dasari A, Deng M et al (2020) Pembrolizumab monotherapy in patients with previously treated metastatic high-grade neuroendocrine neoplasms: joint analysis of two prospective, non-randomised trials. Br J Cancer 122:1309–1314CrossRef Vijayvergia N, Dasari A, Deng M et al (2020) Pembrolizumab monotherapy in patients with previously treated metastatic high-grade neuroendocrine neoplasms: joint analysis of two prospective, non-randomised trials. Br J Cancer 122:1309–1314CrossRef
20.
Zurück zum Zitat Lu M, Zhang P, Zhang Y et al (2020) Efficacy, safety, and biomarkers of toripalimab in patients with recurrent or metastatic neuroendocrine neoplasms: a multiple-center phase Ib trial. Clin Cancer Res 26:2337–2345CrossRef Lu M, Zhang P, Zhang Y et al (2020) Efficacy, safety, and biomarkers of toripalimab in patients with recurrent or metastatic neuroendocrine neoplasms: a multiple-center phase Ib trial. Clin Cancer Res 26:2337–2345CrossRef
21.
Zurück zum Zitat Girard N, Mazieres J, Otto J et al (2021) LBA41—Nivolumab (nivo) ± ipilimumab (ipi) in pre-treated patients with advanced, refractory pulmonary or gastroenteropancreatic poorly differentiated neuroendocrine tumors (NECs) (GCO-001 NIPINEC). Ann Oncol 32(suppl_5):S1283–S1346. https://doi.org/10.1016/annonc/annonc741CrossRef Girard N, Mazieres J, Otto J et al (2021) LBA41—Nivolumab (nivo) ± ipilimumab (ipi) in pre-treated patients with advanced, refractory pulmonary or gastroenteropancreatic poorly differentiated neuroendocrine tumors (NECs) (GCO-001 NIPINEC). Ann Oncol 32(suppl_5):S1283–S1346. https://​doi.​org/​10.​1016/​annonc/​annonc741CrossRef
22.
23.
Zurück zum Zitat Hernando J, Manzano JL, Teule A et al (2021) 1099MO—Durvalumab plus tremelimumab influence on response to subsequent treatments in patients with neuroendocrine neoplasms (NENs) of gastroenteropancreatic and lung origins: Results from the phase II DUNE trial (GETNE 1601). Ann Oncol 32(suppl_5):S906–S920. https://doi.org/10.1016/annonc/annonc678CrossRef Hernando J, Manzano JL, Teule A et al (2021) 1099MO—Durvalumab plus tremelimumab influence on response to subsequent treatments in patients with neuroendocrine neoplasms (NENs) of gastroenteropancreatic and lung origins: Results from the phase II DUNE trial (GETNE 1601). Ann Oncol 32(suppl_5):S906–S920. https://​doi.​org/​10.​1016/​annonc/​annonc678CrossRef
24.
Zurück zum Zitat Patel SP, Othus M, Chae YK et al (2020) A phase II basket trial of dual anti-CTLA‑4 and anti-PD‑1 blockade in rare tumors (DART SWOG 1609) in patients with nonpancreatic neuroendocrine tumors. Clin Cancer Res 26:2290–2296CrossRef Patel SP, Othus M, Chae YK et al (2020) A phase II basket trial of dual anti-CTLA‑4 and anti-PD‑1 blockade in rare tumors (DART SWOG 1609) in patients with nonpancreatic neuroendocrine tumors. Clin Cancer Res 26:2290–2296CrossRef
26.
Zurück zum Zitat Klein O, Kee D, Markman B et al (2020) Immunotherapy of Ipilimumab and nivolumab in patients with advanced neuroendocrine tumors: a subgroup analysis of the CA209-538 clinical trial for rare cancers. Clin Cancer Res 26:4454–4459CrossRef Klein O, Kee D, Markman B et al (2020) Immunotherapy of Ipilimumab and nivolumab in patients with advanced neuroendocrine tumors: a subgroup analysis of the CA209-538 clinical trial for rare cancers. Clin Cancer Res 26:4454–4459CrossRef
27.
Zurück zum Zitat Al-Toubah T, Halfdanarson TR, Gile J et al (2021) Efficacy of ipilimumab and nivolumab in patients with high grade neuroendocrine neoplasms. ESMO Open 7:100364CrossRef Al-Toubah T, Halfdanarson TR, Gile J et al (2021) Efficacy of ipilimumab and nivolumab in patients with high grade neuroendocrine neoplasms. ESMO Open 7:100364CrossRef
28.
Zurück zum Zitat McNamara MG, Scoazec JY, Walter T (2020) Extrapulmonary poorly differentiated NECs, including molecular and immune aspects. Endocr Relat Cancer 27:R219–R238CrossRef McNamara MG, Scoazec JY, Walter T (2020) Extrapulmonary poorly differentiated NECs, including molecular and immune aspects. Endocr Relat Cancer 27:R219–R238CrossRef
29.
Zurück zum Zitat Pellat A, Cottereau AS, Palmieri LJ et al (2021) Digestive well-differentiated grade 3 neuroendocrine tumors: current management and future directions. Cancers 13:2448CrossRef Pellat A, Cottereau AS, Palmieri LJ et al (2021) Digestive well-differentiated grade 3 neuroendocrine tumors: current management and future directions. Cancers 13:2448CrossRef
30.
Zurück zum Zitat Marabelle A, Fakih M, Lopez J et al (2020) Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. Lancet Oncol 21:1353–1365CrossRef Marabelle A, Fakih M, Lopez J et al (2020) Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. Lancet Oncol 21:1353–1365CrossRef
31.
Zurück zum Zitat Puccini A, Poorman K, Salem ME et al (2020) Comprehensive genomic profiling of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms (GEP-NENs). Clin Cancer Res 26(22):5943–5951CrossRef Puccini A, Poorman K, Salem ME et al (2020) Comprehensive genomic profiling of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms (GEP-NENs). Clin Cancer Res 26(22):5943–5951CrossRef
32.
Zurück zum Zitat Bösch F, Brüwer K, Altendorf-Hofmann A et al (2019) Immune checkpoint markers in gastroenteropancreatic neuroendocrineneoplasia. Endocr Relat Cancer 26:293–301CrossRef Bösch F, Brüwer K, Altendorf-Hofmann A et al (2019) Immune checkpoint markers in gastroenteropancreatic neuroendocrineneoplasia. Endocr Relat Cancer 26:293–301CrossRef
33.
Zurück zum Zitat Mosele F, Remon J, Mateo J et al (2020) Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol 31:1491–1505CrossRef Mosele F, Remon J, Mateo J et al (2020) Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol 31:1491–1505CrossRef
34.
Zurück zum Zitat Young K, Lawlor RT, Ragulan C et al (2021) Immune landscape, evolution, hypoxia-mediated viral mimicry pathways and therapeutic potential in molecular subtypes of pancreatic neuroendocrine tumours. Gut 70:1904–1913CrossRef Young K, Lawlor RT, Ragulan C et al (2021) Immune landscape, evolution, hypoxia-mediated viral mimicry pathways and therapeutic potential in molecular subtypes of pancreatic neuroendocrine tumours. Gut 70:1904–1913CrossRef
36.
Zurück zum Zitat Kudo M (2020) Scientific rationale for combined immunotherapy with PD-1/PD-L1 antibodies and VEGF inhibitors in advanced hepatocellular carcinoma. Cancers 12:1089CrossRef Kudo M (2020) Scientific rationale for combined immunotherapy with PD-1/PD-L1 antibodies and VEGF inhibitors in advanced hepatocellular carcinoma. Cancers 12:1089CrossRef
37.
Zurück zum Zitat Riesco-Martinez MC, Capdevila J, Alonso V et al (2021) 1098O—Nivolumab plus platinum-doublet chemotherapy as first-line therapy in unresectable, locally advanced or metastatic G3 neuroendocrine Neoplasms (NENs) of the gastroenteropancreatic (GEP) tract or unknown (UK) origin: Preliminary results from the phase II NICE-NEC trial (GETNE T1913). Ann Oncol 32(suppl_5):S906–S920. https://doi.org/10.1016/annonc/annonc678CrossRef Riesco-Martinez MC, Capdevila J, Alonso V et al (2021) 1098O—Nivolumab plus platinum-doublet chemotherapy as first-line therapy in unresectable, locally advanced or metastatic G3 neuroendocrine Neoplasms (NENs) of the gastroenteropancreatic (GEP) tract or unknown (UK) origin: Preliminary results from the phase II NICE-NEC trial (GETNE T1913). Ann Oncol 32(suppl_5):S906–S920. https://​doi.​org/​10.​1016/​annonc/​annonc678CrossRef
38.
Zurück zum Zitat Germani MM, Moretto R (2021) Immune checkpoint inhibitors in mismatch repair proficient/microsatellite stable metastatic colorectal cancer patients: insights from the AtezoTRIBE and MAYA trials. Cancers 14:52CrossRef Germani MM, Moretto R (2021) Immune checkpoint inhibitors in mismatch repair proficient/microsatellite stable metastatic colorectal cancer patients: insights from the AtezoTRIBE and MAYA trials. Cancers 14:52CrossRef
39.
Zurück zum Zitat Cao Y, Ma Y, Yu J et al (2020) Favorable response to immunotherapy in a pancreatic neuroendocrine tumor with temozolomide-induced high tumor mutational burden. Cancer Commun 40:746–751CrossRef Cao Y, Ma Y, Yu J et al (2020) Favorable response to immunotherapy in a pancreatic neuroendocrine tumor with temozolomide-induced high tumor mutational burden. Cancer Commun 40:746–751CrossRef
40.
Zurück zum Zitat Klempner SJ, Hendifar A, Waters KM et al (2020) Exploiting temozolomide-induced hypermutation with pembrolizumab in a refractory high-grade neuroendocrine neoplasm: a proof-of-concept case. JCO Precis Oncol 4:614–619CrossRef Klempner SJ, Hendifar A, Waters KM et al (2020) Exploiting temozolomide-induced hypermutation with pembrolizumab in a refractory high-grade neuroendocrine neoplasm: a proof-of-concept case. JCO Precis Oncol 4:614–619CrossRef
41.
Zurück zum Zitat Owen DH, Wei L, Goyal A et al (2020) A phase 2 trial of nivolumab and temozolomide in advanced neuroendocrine tumors (NETs): interim efficacy analysis. JNCCN 18(3.5):CLO20-054 Owen DH, Wei L, Goyal A et al (2020) A phase 2 trial of nivolumab and temozolomide in advanced neuroendocrine tumors (NETs): interim efficacy analysis. JNCCN 18(3.5):CLO20-054
42.
Zurück zum Zitat Wang Y, Liu ZG, Yuan H et al (2019) The reciprocity between radiotherapy and cancer immunotherapy. Clin Cancer Res 25:1709–1717CrossRef Wang Y, Liu ZG, Yuan H et al (2019) The reciprocity between radiotherapy and cancer immunotherapy. Clin Cancer Res 25:1709–1717CrossRef
43.
Zurück zum Zitat Kim C, Liu SV, Subramaniam DS et al (2020) Phase I study of the (177)Lu-DOTA(0)-Tyr(3)-Octreotate (lutathera) in combination with nivolumab in patients with neuroendocrine tumors of the lung. J Immunother Cancer 8:e980CrossRef Kim C, Liu SV, Subramaniam DS et al (2020) Phase I study of the (177)Lu-DOTA(0)-Tyr(3)-Octreotate (lutathera) in combination with nivolumab in patients with neuroendocrine tumors of the lung. J Immunother Cancer 8:e980CrossRef
Metadaten
Titel
Immuntherapie bei neuroendokrinen Tumoren
Zeitpunkt und Zielgruppe
verfasst von
Prof. Dr. med. Christoph Josef Auernhammer
Marianne Ellen Pavel
Publikationsdatum
27.06.2022
Verlag
Springer Medizin
Erschienen in
Die Onkologie / Ausgabe 8/2022
Print ISSN: 2731-7226
Elektronische ISSN: 2731-7234
DOI
https://doi.org/10.1007/s00761-022-01199-4

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