Neues zur AAV-Therapie: Therapieempfehlungen im Update und Behandlung im klinischen Alltag

Zum Thema Auch wenn sich die Therapieaussichten und die Prognose der ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) in den letzten Jahrzehnten verbessert haben, sind die Mortalitäts- und Morbiditätsraten der Betroffenen im Verlauf noch zu hoch. Viele der für die erhöhte Mortalität verantwortlichen Faktoren lassen sich auf die Einnahme hoch dosierter Glukokortikoide (v.a. Infektionen) sowie Begleiterkrankungen wie eine Nierenbeteiligung zurückführen. In den kürzlich aktualisierten europäischen Leitlinien zum Therapiemanagement der AAV wird der Komplement-5a-Rezeptor-Inhibitor Avacopan neu als Bestandteil einer glukokortikoidsparenden Behandlungsstrategie berücksichtigt: Die Behandlung mit Avacopan ermöglicht eine substanzielle Reduktion der kumulativen Glukokortikoidexposition und damit auch eine verringerte steroidassoziierte Therapietoxizität. ANCA (Antineutrophile zytoplasmatische Antikörper)-assoziierte Vaskulitiden umfassen eine heterogene Gruppe seltener systemischer Autoimmunerkrankungen, die potenziell lebensbedrohlich verlaufen können und zu schweren Organmanifestationen führen können: Gemeint sind die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, ehemals Wegener-Granulomatose), die mikroskopische Polyangiitis (MPA) sowie die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA, ehemals Churg- Strauss-Syndrom). Die Abgrenzung dieser drei AAV-Diagnosen sei in erster Linie für die Differenzialtherapie relevant, betonte Prof. Dr. Andreas Schwarting, Bad Kreuznach: Die aktualisierten AAV-Leitlinienempfehlungen der European League Against Rheumatism (EULAR) grenzen die Behandlung der GPA/MPA mit einem separaten Therapiealgorithmus von der EGPA-Behandlung ab [1]. Eine aktuelle Analyse deutscher Versorgungsdaten zeigt auf, dass bei Patientinnen und Patienten mit AAV eine nach wie vor hohe Krankheitslast besteht: Die Längsschnittanalyse basierte auf Versichertendaten der gesetzlichen Krankenkassen im Zeitraum 2013–2016 und bezog sich auf eine Versichertenpopulation von 3 Millionen Mitgliedern [2]. Bei der Auswertung der 20 am häufigsten auftretenden Begleitmorbiditäten bei Patientinnen und Patienten mit GPA (n=601) sowie MPA (n=121) gehörten Infektionen und Nierenerkrankungen zu den häufigsten Komorbiditäten. Aus Sicht von Schwarting ist der Zusammenhang zwischen der Mortalitätsrate bei AAV und Komorbiditäten besonders aussagekräftig: Demnach verstarben im Schnitt 3,6 % der Betroffenen mit GPA-/MPA-Diagnose pro Quartal, die eine Nierenbeteiligung aufwiesen. Damit stellte sich die Nierenbeteiligung vor der Infektion als stärkster Faktor heraus, der sich mit der quartalsbezogenen Mortalität bei AAV-Diagnose in Verbindung bringen ließ. Die jährliche Mortalitätsrate betrug 14,4 % bei Vorliegen einer renalen Beteiligung [2]. Hohe Exzessmortalität Negative prognostische Faktoren für das Überleben bei AAV-Diagnose wurden auch bei einer jüngst publizierten Metaanalyse evaluiert, die sich auf sieben klinische Studien mit einem randomisierten, kontrollierten Studiendesign bezog, die zwischen 1995 und 2012 von der European Vasculitis Society (EUVAS) zur Behandlung der AAV-Vaskulitis durchgeführt wurden (NORAM, CYCAZAREM, CYCLOPS, MEPEX, RITUXVAS, IMPROVE, MYCYC). Insgesamt wurden die Daten von 848 Neudiagnostizierten mit AAV-Diagnose einbezogen, die im Studiensetting behandelt wurden [3]. Nach der Berücksichtigung möglicher Einflussfaktoren wie Herkunftsland, Altersgruppe oder Geschlecht betrug die Sterberate bei einer AAV-Diagnose 14,2 % nach fünf Jahren. Diese nahm im Langzeitverlauf zu und lag nach 10 Jahren bei 19,9 % bzw. nach 15 Jahren bei 28,8 % und nach 20 Jahren bei 36,3 %. Die Exzessmortalität gegenüber der gesunden Allgemeinbevölkerung sei trotz der kontrollierten Betreuungsstandards im Rahmen der klinischen Studien sowie neuerer Therapieansätze festgestellt worden, gab Schwarting zu bedenken. Infektionen, kardiovaskuläre Erkrankungen und maligne Tumorerkrankungen wurden dabei als Hauptursachen identifiziert. Als prädiktive Parameter in Bezug auf das Mortalitätsrisiko stellten sich ein fortgeschrittenes Alter, männliches Geschlecht, niedrige geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) sowie niedrige Thrombozytenzahlen bei Baseline heraus [3]. EULAR-Update: Wichtige Neuerungen In ihren übergeordneten Empfehlungen zum AAV-Management hebt die aktualisierte Leitlinie der EULAR neben Grundsätzen zum diagnostischen und therapeutischen Zugang sowie der multidisziplinären Betreuung an einem AAV-erfahrenen Zentrum auch die Bedeutung einer regelmäßigen Evaluation von therapiebedingten Nebenwirkungen und Komorbiditäten hervor. Dazu umfassen 17 evidenzbasierte Empfehlungen Aspekte zu allgemeinen Grundlagen der Versorgung, zur Diagnose und Behandlung der AAV, zur Prophylaxe von Komplikationen und zu einem strukturierten klinischen Follow-up der Betroffenen [1]. Zwei wichtige Änderungen der Leitlinienempfehlungen umfassen den präferenziellen Einsatz von Rituximab (RTX) bei rezidivierender Erkrankung (GPA und MPA) sowie die Formulierung separater Therapieempfehlungen bei EGPA [1]. Bei Patientinnen und Patienten mit neu diagnostizierter GPA/ MPA und organ- oder lebensbedrohender Erkrankung wird die Behandlung mit einer Kombination aus Glukokortikoiden (GC) und entweder RTX oder Cyclophosphamid (CYC) empfohlen (Empfehlung 3). Die Therapieempfehlungen bei einer GPA/MPA ohne organ- oder lebensbedrohende Manifestation wurden um RTX ergänzt (in Kombination mit GC); alternativ kommen Methotrexat (MTX) oder Mycophenolatmofetil (MMF) in Betracht (Empfehlung 4). Für die Zeit nach der Remissionsinduktion mit RTX oder CYC spricht sich die EULAR-Leitlinie auch für eine remissionserhaltende Therapie mit RTX aus (alternativ Azathioprin oder MTX, Empfehlung 9) [1]. Zudem wird empfohlen, vor jedem neuen Behandlungszyklus mit RTX eine Kontrolle der Serum-Immunglobulinkonzentrationen vorzunehmen, um eine sekundäre Immundefizienz zu detektieren (Empfehlung 16). Neu sei auch die Empfehlung einer Infektionsprophylaxe mit Trimethoprim-Sulfamethoxazol (T/S) bei Patientinnen und Patienten, die mit RTX, CYC und/oder GC in hohen Dosierungen behandelt würden, so Schwarting (Empfehlung 17) [1]. Konzepte zur GC-Einsparung Aus seiner Sicht zählen die Empfehlungen zur GC-Einsparung bei der Remissionsinduktion von GPA/MPA ebenfalls zu den wichtigsten Neuerungen der ELAR-Leitlinie: Hintergrund sei die Beobachtung in der PEXIVAS-Studie gewesen, dass sich die Raten für schwere Infektionen im ersten Jahr bei einer Verringerung der oralen GC-Exposition während der ersten sechs Monate reduzierten, ohne dass gegenüber der Standarddosierung Abstriche beim primären Endpunkt der Studie hingenommen werden mussten (Tod oder terminale Niereninsuffizienz). Entsprechend dem Dosisreduktionsschema der PEXIVAS-Studie [4] empfiehlt das Leitlinienupdate der EULAR, die Remissionsinduktion mit einer körpergewichtsabhängigen Dosis von 50 bis 70 mg Prednisolonäquivalent pro Tag zu beginnen und schrittweise bis 5 mg täglich nach 4–5 Monaten zu reduzieren (Empfehlung 5) [1]. Neu aufgeführt in der aktualisierten Leitlinie ist der Einsatz von Avacopan (Tavneos®) als Strategie, die in Kombination mit RTX oder CYC in Betracht kommt, um bei der Remissionsinduktion einer GPA/MPA die GC-Exposition „substanziell zu reduzieren“ (Empfehlung 6, Abb. 1) [1]. In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie ADVOCATE konnte eine deutliche Verringerung der GC-Gesamtexposition unter Avacopan erreicht werden: Die durchschnittliche GC-Dosis in der Avacopan-Gruppe war um 2,17 g niedriger als in der Vergleichsgruppe. Die Steroideinsparung zeigte sich auch mit einer nachweislich geringeren GC-assoziierten Behandlungstoxizität verbunden [1, 7]. Abb. 1 Aktualisierte EULAR-Empfehlungen zur Remissionsinduktion bei GPA/MPA (modifiziert nach [1]) Springer Medizin Verlag GmbH × Alternative Komplementaktivierung Lange Zeit wurde davon ausgegangen, dass das Komplementsystem bei den AAV pathogenetisch keine maßgebliche Rolle spiele: Ein differenzierteres Verständnis der AAV-Pathogenese und damit auch die Entwicklung des Therapieansatzes mit Avacopan hätten nicht zuletzt die Erkenntnisse ermöglicht, die in tierexperimentellen Knock-out-Modellen gewonnen worden seien, betonte Prof. Dr. Nils Venhoff, Freiburg. Dabei sei auch die maßgebliche pathogenetische Bedeutung des alternativen Komplement- Signalwegs sowie des Komplement-Anaphylatoxins C5a als Entzündungsmediator bei der MPO(Myeloperoxidase)-ANCA-induzierten, nekrotisierenden und halbmondförmigen Glomerulonephritis (necrotizing and crescentic glomerulonephritis, NCGN) erkannt worden. Im Mausmodell sei schließlich gezeigt worden, dass sich durch die selektive C5a-Rezeptorblockade mit Avacopan die Aktivierung des alternativen Signalwegs unterbinden und die Entwicklung einer anti-MPO-induzierten NCGN aufhalten lässt [6]. Im Unterschied zu einer C5-Antikörpertherapie beeinträchtige Avacopan die Formierung des Membranangriffskomplexes nicht („membrane attack complex“ [MAC]; C5b-9), der bei der Infektabwehr eine wichtige Rolle spiele, so Venhoff. So wurden im bisherigen klinischen Avacopan-Programm keine Fälle einer Neisseria meningitidis beobachtet [7]. GC einsparen und GC-Toxizität verringern In der randomisierten, kontrollierten und multizentrischen Zulassungsstudie ADVOCATE konnten mit Avacopan (in Kombination mit Prednison, das über ein progressives Dosisreduktionsschema ausgeschlichen wurde; n=166) 72,3 % der Patientinnen und Patienten mit neu diagnostizierter GPA/MPA in Woche 26 eine Remission (erster primärer Endpunkt) erreichen beziehungsweise 65,7 % der Erkrankten eine anhaltende Remission in Woche 52 (zweiter primärer Endpunkt). Beide primären Endpunkte wurden hinsichtlich Nicht-Unterlegenheit und Überlegenheit gegenüber der Vergleichstherapie mit Placebo – in Kombination mit Prednison, das nach einem Standardreduktionsschema ausgeschlichen wurde – geprüft. Dabei ergab sich für Avacopan zusätzlich zur Nicht-Unterlegenheit in Woche 26 und 52 (jeweils p<0,001 für Nicht-Unterlegenheit) zu Woche 52 auch eine signifikante Überlegenheit gegenüber der Prednison-Vergleichstherapie (p=0,006) [5]. Auch das Ziel einer gleichzeitigen Einsparung von Steroiden konnte erreicht werden: Gegenüber der Vergleichstherapie mit Placebo (in Kombination mit Prednison) konnten mit Avacopan behandelte Patientinnen und Patienten die durchschnittliche Gesamtdosis des kumulierten Prednisonäquivalents auf 1,675 g gegenüber 3,847 g im Vergleichsarm reduzieren und eine verringerte GC-assoziierte Behandlungstoxizität erreichen. Verbesserte Nierenfunktion Als hervorstechendes Charakteristikum bezeichnete Venhoff die Verbesserung der Nierenfunktion unter Avacopan: Insbesondere bei Vorliegen einer Nierenfunktionseinschränkung profitierten mit Avacopan behandelte Patientinnen und Patienten von einer im Verlauf zunehmenden deutlich besseren Erholung der Nierenfunktion gegenüber der Vergleichsgruppe (Baseline-eGFR ~45 ml/min/1,73 m2; Abb. 2a) [5]. Eine signifikant bessere Erholung der Nierenfunktion mit Avacopan wurde auch für die Hochrisikogruppe der Patientinnen und Patienten mit einer Baseline-eGFR ≤20 ml/min/1,73 m2 nachgewiesen (mittlere Verbesserung der eGFR um 16,1 vs. 7,7 ml/min/1,73 m2 nach 52 Wochen; p=0,003) (Abb. 2b) [8]. Die Behandlung mit Avacopan war überdies mit niedrigeren Rezidivrisiken assoziiert: Bis Woche 52 sank das Rezidivrisiko relativ um 54 % (Hazard Ratio bis zum Rezidiv mit Avacopan vs. Vergleichstherapie: 0,46; 95 %-Konfidenzintervall: 0,28–0,83) [5]. Hinsichtlich des Sicherheitsprofils ergaben sich zwischen den beiden Therapiearmen bei den Ereignisraten keine wesentlichen Abweichungen. Die Anzahl schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (ausgenommen Ereignisse im Zuge einer Vaskulitisverschlechterung) war in der Prednison-Gruppe (Vergleichstherapie) um 33 % höher als in der Avacopan-Gruppe. Die Anzahl schwerwiegender Infektionsereignisse lag in der Avacopan-Gruppe bei n=25 bzw. in der Prednison-Gruppe bei n=31. In neun Fällen der Avacopan-Gruppe sowie sechs Fällen der Prednison-Gruppe wurden schwerwiegende hepatische Ereignisse im Sinne auffälliger Leberfunktionswerte gemeldet [5]. Ein detaillierter Algorithmus zum Dosismanagement und Monitoring erhöhter ALT- und AST-Werte unter Avacopan ist in der Fachinformation enthalten [7]. Abb.2 a+b: ADVOCATE-: Verbesserung der Nierenfunktion unter Avacopan vs. Vergleichstherapie bei Patientinnen und Patienten mit aktiver renaler Manifestation und einer Baseline-eGFR von a. ~45 ml/min/1,73 m2 [5] b. ≤20 ml/min/1,73 m2 [8] Springer Medizin Verlag GmbH × Klinischer Alltag: Erfahrungen Die ersten Erfahrungen im Klinikalltag mit Patientinnen und Patienten, die bei einer organ- oder lebensbedrohenden GPA/MPA auf eine Behandlung mit Avacopan eingestellt wurden, bewertete Venhoff als mehrheitlich positiv. Exemplarisch berichtete Venhoff über eine 35-jährige Patientin mit PR3-ANCA-positiver GPA und schwerer alveolärer Hämorrhagie (Hb: 5,1 g/dl) und initial therapierefraktärem Verlauf. Die Patientin habe als Mitglied der Zeugen Jehovas jegliche Fremdblutgabe abgelehnt. Nachdem sie sowohl auf die initiale hochdosierte Prednisolon-Therapie (i.v.) in Kombination mit RTX, als auch in Kombination CYC (15 mg/ kg i. v.) nur unzureichend angesprochen habe, sei eine Behandlung mit Avacopan (2x30 mg/Tag) eingeleitet worden. Darunter habe die Patientin eine sehr rasch einsetzende, anhaltende klinische wie laborchemische Besserung gezeigt. Insbesondere habe die schnell einsetzende Wirkung verdeutlicht, dass die Patientin vom vollständig neuen Wirkmechanismus der C5aR-gerichteten Hemmung profitierte. Weiterhin habe Avacopan ein beschleunigtes Ausschleichen der Prednisolon-Therapie ermöglicht. Auch nach der Entscheidung, Avacopan nach sechs Monaten abzusetzen, befinde sich die Patientin seit mehr als einem Jahr in einer nach wie vor stabilen Remission. Wichtig sei es, das Potenzial der Steroideinsparung unter Avacopan auch einzusetzen: Zwar sei es nicht immer möglich, die Steroide unmittelbar und gleich komplett abzusetzen, in der Regel ermögliche Avacopan aber ein im Verlauf beschleunigtes Ausschleichen der GC. Literatur Hellmich B et al., Ann Rheum Dis 2023, 0:1–18, doi:10.1136/ard-2022-223764 Haller HG et al., Internist 2022, 63:210–216 Sánchez Álamo B et al., Nephrol Dial Transplant 2023, 38: 1655–1665 Walsh et al., N Engl J Med 2020, 382: 622–631 Jayne DWR et al., N Engl J Med 2021, 384: 599–609 Xiao H et al., J Am Soc Nephrol 2014, 25: 225–231 Fachinformation Tavneos 10 mg Hartkapseln, Stand: Juli 2023 Cortazar FB et al., Kidney Int Rep 2023, 8: 860–879 TAVNEOS® 10 mg Hartkapseln/Wirkstoff: Avacopan. Zusammensetzung: Jede Hartkapsel enthält 10 mg Avacopan. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 245 mg Macrogolglycerolhydroxystearat (Ph.Eur.). Anwendungsgebiete: Tavneos ist in Kombination mit einem Rituximab- oder CyclophosphamidDosierungsschema indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit schwerer aktiver Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) oder mikroskopischer Polyangiitis (MPA). Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Übelkeit, Kopfschmerzen, erniedrigte Leukozytenzahl, Infektion der oberen Atemwege, Diarrhö, Erbrechen, Nasopharyngitis, erhöhte Werte in Leberfunktionstests. Häufig: Pneumonie, Rhinitis, Harnwegsinfektion, Sinusitis, Bronchitis, Gastroenteritis, Infektion der unteren Atemwege, Zellulitis, Herpes zoster, Influenza, Orale Candidose, Oraler Herpes, Otitis media, Neutropenie, Schmerzen im Oberbauch, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut. Gelegentlich: Angioödem. VERSCHREIBUNGS¬PFLICHTIG. Fachinformation beachten. Pharmazeutischer Unternehmer: Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France, 100-101 Terrasse Boieldieu, Tour Franklin La Défense 8, 92042 Paris La Défense Cedex, Frankreich. Stand der Information: Juli 2023 Impressum ANCA-assoziierte Vaskulitis – zielgerichtet behandeln Satelliten-Symposium anlässlich des DGRh, Leipzig, 31. August 2023 Bericht: Dr. Yuri Sankawa, Stuttgart Beilage in „Zeitschrift für Rheumatologie“ Band 82, Heft 9, November 2023 Mit freundlicher Unterstützung der CSL Vifor, Legal Entity: Vifor Pharma Deutschland GmbH Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Teresa Windelen Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF-Download: ANCA-assoziierte Vaskulitiden (AAV) - Neues zur AAV-Therapie: Therapieempfehlungen im Update und Behandlung im klinischen Alltag

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