TAK-003 – ein erster Reiseimpfstoff zur Prävention von Dengue-Fieber

Mit TAK-003 von Takeda steht in Deutschland seit Februar 2023 erstmals ein Impfstoff zur Prävention von Dengue-Fieber bei Menschen ab vier Jahren zur Verfügung. In der Zulassungsstudie konnte er bei Kindern und Jugendlichen im Alter von vier bis 16 Jahren virologisch bestätigtes Dengue-Fieber in 80 Prozent der Fälle verhindern. >>Mehr zum Galenus-von-Pergamon-Preis Der tetravalente Impfstoff TK-003 beinhaltet ein abgeschwächtes Dengue-Virus vom Serotyp 2 (DENV-2) und Komponenten der Serotypen DENV-1, -3 und -4. Er löst verschiedene Immunreaktionen aus, die zur Immunität führen. Takeda × Das Dengue-Fieber ist eine Erkrankung, die durch einen der vier Serotypen des Dengue-Virus (DENV-1 bis DENV-4) hervorgerufen wird. Diese Flaviviren werden hauptsächlich von infizierten, tagaktiven Stechmücken der Gattung Aedes aegypti (Gelbfiebermücke) übertragen, die weltweit in tropischen und subtropischen Regionen vorkommen. Darüber hinaus können die Viren aber auch durch die Asiatische Tigermücke (Aedes albopictus) übertragen und verbreitet werden, die sich in den letzten Jahren auch im Süden Europas und anderen gemäßigteren Regionen etabliert hat. Mittlerweile wurde die Asiatische Tigermücke sogar in Teilen Baden-Württembergs und Hessens nachgewiesen. Keine kausale Therapie möglich Weltweit infizieren sich jedes Jahr zwischen 100 und 400 Millionen Menschen mit Dengue-Viren und etwa 20 Prozent davon erkranken symptomatisch. Charakteristisch für Dengue-Fieber ist die Symptom-Trias plötzlich einsetzendes Fieber, ausgeprägte Myalgien und Arthralgien sowie ein stammbetontes Erythem. Auch wenn die meisten Infektionen asymptomatisch oder mild verlaufen, kann es vor allem bei jungen Menschen zu schweren, potenziell tödlichen Komplikationen kommen. Nach überstandener Erkrankung behalten die Betroffenen eine lebenslange Immunität gegen den auslösenden Virus-Serotyp. Erneute Infektionen mit einer der drei anderen Virus-Varianten sind allerdings weiterhin möglich und mit einem höheren Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf (hämorrhagisches Dengue-Fieber) verbunden. Einen spezifischen antiviralen Wirkstoff für eine kausale Therapie der Dengue-Erkrankung gibt es nicht; die Behandlung erfolgt rein symptomatisch. Bereits verfügbar war bislang ein Impfstoff für Personen, die positiv auf eine vorherige Dengue-Virus-Infektion getestet wurden. Einfaches Impfschema Mit TAK-003 (Qdenga®) ist jetzt erstmals ein Reiseimpfstoff zur Prävention von Dengue-Fieber bei Personen ab vier Jahren zugelassen und seit Februar 2023 in Deutschland verfügbar. Der tetravalente attenuierte Lebendimpfstoff kann ungeachtet einer früheren Virusexposition zum Einsatz kommen. Die Impfung sollte als 0,5-ml-Dosis subkutan, vorzugsweise in den Oberarm im Bereich des Deltamuskels, zweimal verabreicht werden (Monate null und drei). Die gleichzeitige Gabe eines Hepatitis-A- und eines Gelbfieber-Impfstoffs ist möglich. TAK-003 besteht aus einem abgeschwächten Dengue-Virusstamm vom Serotyp 2 (DENV-2) und drei chimären Viren, die die Gene für das Prä-Membranprotein und das Hüllprotein von DENV-1, DENV-3 und DENV-4 exprimieren und das Gengerüst von DENV-2 verwenden. Zulassungsrelevante Studie TIDES Die Zulassung von TAK-003 durch die Europäische Kommission stützt sich u. a. auf die Daten der randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Doppelblindstudie TIDES (Tetravalent Immunization against Dengue Efficacy Study), die in acht Dengue-endemischen Regionen Asiens und Lateinamerikas durchgeführt wurde. An der Studie nahmen mehr als 20.000 gesunde Kinder und Jugendliche im Alter von vier bis 16 Jahren teil. 27,7 Prozent der Teilnehmenden waren zu Studienbeginn Dengue-seronegativ. Sie erhielten randomisiert im Verhältnis 2:1 entweder zwei Dosen des Dengue-Impfstoffs TAK-003 oder Placebo, jeweils im Abstand von drei Monaten [1]. Wirksamer, anhaltender Schutz Die Auswertung der Daten erfolgte nach zwölf und 18 Monaten sowie nach 4,5 Jahren nach der zweiten Dosis [1–3]. Basierend auf der Auswertung der 12-Monats-Follow-up-Daten erreichte die TIDES-Studie ihren primären Endpunkt: Die Gesamtwirksamkeit, also der Schutz vor virologisch bestätigtem Dengue-Fieber, unabhängig vom Dengue-Serotyp, Serostatus oder Schweregrad betrug 80,2 Prozent (95%-Konfidenzintervall [KI] 73,3–85,3; p < 0,001). Basierend auf der Auswertung der 18-Monats-Follow-up-Daten reduzierte sich die Hospitalisierungsrate bei virologisch bestätigtem Dengue-Fieber um 90,4 Prozent (95%-KI 82,6–94,7) [1–3]. Das Auftreten von hämorrhagischem Dengue-Fieber war um 85,9 Prozent verringert (95%-KI 31,9–97,1). Nach der zweiten Impfung hielt die Wirksamkeit nachweislich bis zu 4,5 Jahre an, die Notwendigkeit einer Auffrischimpfung wurde nicht nachgewiesen. TAK-003 wurde gut vertragen, Nebenwirkungen waren mild bis moderat und nur von kurzer Dauer. Am häufigsten traten Schmerzen an der Injektionsstelle, Unwohlsein, Asthenie und Fieber auf. Hinsichtlich schwerer unerwünschter Ereignisse ergaben sich zwischen Verum und Placebo oder seropositiven und seronegativen Teilnehmenden der Studie keine Unterschiede. Damit dürfte die Dengue-Fieber-Prävention mit TAK-003 in Zukunft einen hohen Stellenwert in der Reisemedizin bekommen. Humorale und zelluläre Immunantworten Der tetravalente Impfstoff TAK-003 basiert auf einem lebenden, abgeschwächten Dengue-Virus vom Serotyp 2 (DENV-2), das in Vero-Zellen mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird. Drei weitere, chimäre Viren exprimieren die Prä-Membranprotein- und Hüllprotein-Gene der drei anderen Serotypen DENV-1, -3 und -4. Der primäre Wirkmechanismus von TAK-003 ist die lokale Replikation und Auslösung von humoralen und zellulären Immunantworten gegen die vier Dengue-Virus-Serotypen, insbesondere die Strukturproteine prM und E. Auch das Nichtstrukturprotein NS1 führt zur Bildung von Antikörpern, die möglicherweise dabei helfen, die Schwere der Erkrankung zu reduzieren. Japanisches Traditionsunternehmen mit starker Präsenz in Deutschland Branche: Japans größter Arzneimittelhersteller wurde 1781 in Osaka gegründet und zählt mittlerweile zu den zehn umsatzstärksten Pharmakonzernen der Welt. In der jüngeren Vergangenheit wurde das Wachstum auch mit mehreren Zukäufen forciert – etwa durch Übernahme des irischen Wettbewerbers Shire im Jahr 2019. Takedas Kerngeschäft konzentriert sich auf sechs Sparten: Onkologie, seltene Erkrankungen, Neurologie, Gastroenterologie, plasmabasierte Therapien und Impfstoffe. Die Konzernbelegschaft zählt über 50.000 Köpfe. In Deutschland ist Takeda seit 1981 vertreten und beschäftigt an den vier Produktions- und Vertriebsstätten (Berlin, Oranienburg, Konstanz und Singen) rund 2.300 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter. Umsatz und Gewinn: Für 2022/23 (zu Ende März) berichtet Takeda rund 30 Milliarden Dollar Umsatz sowie nach Steuern 2,4 Milliarden Dollar Gewinn. F&E-Ausgaben: In die Produktentwicklung wurden im jüngst berichteten 12-Monatszeitraum rund 4,8 Milliarden Dollar investiert. Pipeline: Aktuell befinden sich 40 neue Wirkstoffe in klinischen Tests, etwa die Hälfte davon mit einer Orphan-Indikation. In der fortgeschrittenen Studienphase III wird an sieben völlig neuen Wirkstoffen sowie an 23 Indikationserweiterungen gearbeitet. Zu den ganz neuen Kandidaten gehört etwa die in einigen Märkten bereits zugelassene Enzymersatztherapie Pabinafusp gegen Hunter Syndrom oder der VEGF-Hemmer Fruquintinib gegen Darmkrebs. Gegen Alpha-1-Antitrypsin-Mangel wird das siRNA-Therapeutikum Fazirsiran geprüft. Mit Soticlestat, einem First-in-Class-Inhibitor der Cholesterin-24Hydroxylase, laufen Phase-III-Versuche sowohl gegen Dravet- als auch Lennox-Gastaut-Syndrom. Quelle: ÄrzteZeitung

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