Immuntherapie beim metastasierten Nierenzellkarzinom

Die Immuntherapie wird eine immer wichtigere potentielle Behandlungsoption für diverse Tumorentitäten, wie sich beim diesjährigen DGHO-Kongress zeigte. Auch beim metastasierten Nierenzellkarzinom sind die Erwartungen groß: Erklärtes Ziel ist die Langzeitremission. DGHO-Kongressdossier Immer deutlicher zeichne sich ab, dass die Immuntherapie in naher Zukunft die fünfte Säule der Tumorbehandlung neben Operation, Strahlen-, Chemo- und molekularer Therapie darstellen werde, erklärte Prof. Dr. Viktor Grünwald, Oberarzt der Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation der Medizinischen Hochschule Hannover auf der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie (DGHO) 2014 in Hamburg. In welcher Form sei allerdings noch zu klären, bisher stünden erst Phase-I-Studiendaten und wenige Phase-II-Ergebnisse zur Verfügung. Ein wesentlicher Faktor im Tumoransprechen sei die T-Zelle, erläuterte Grünwald. Momentan richte sich die Immuntherapie noch ausschließlich auf Tumoren, in denen T-Zellen vorhanden seien. Dort könne bereits therapeutisch interveniert werden. Im Gegensatz dazu sei bei Tumoren, bei denen das nicht der Fall sei, noch das erste Problem zu lösen: die T-Zellen überhaupt in den Tumor hineinzubringen, damit sie dort die Tumorzellen abbauen können. Mögliche Ansätze hierfür könnten eine VEGF-Blockade oder eine Vakzine sein. Die Schnittstelle zwischen Antigen-präsentierender Zelle und T-Zelle biete viele Ansatzpunkte, von denen bisher erst zwei genutzt würden: Die Inhibition der Checkpoint-Rezeptorproteine PD-1 (programmed death 1) und CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4). Dass diese Vorgehensweise beim Nierenzellkarzinom (RCC) sinnvoll sei, so Grünwald, zeigten bereits die Daten zur Expression des Liganten von PD-1 (PD-L1) bei RCC-Patienten aus einer älteren Studie, in der Patienten, die PD-L1-positiv waren, eine schlechtere Prognose hatten als PD-L1-negativen-Patienten [1]. Das Versprechen der Immuntherapie liegt in der Langzeitremission In einer auf der diesjährigen Jahrestagung der European Society for Medical Oncology (ESMO) vorgestellten Phase-II-Studie wurde der Einsatz von Nivolumab, einem monoklonalen Antikörper, der den PD-1-Rezeptor blockiert, in drei Dosisstärken (0,3 mg/kg, 2 mg/kg und 10 mg/kg) bei vortherapierten RCC-Patienten untersucht [2]. Das mediane progressionsfreie Überleben befinde sich in einem Rahmen, so schätzte Grünwald die Daten ein, der von anderen Zweitlinientherapien bereits bekannt sei (2,7 Monate bei einer Dosis von 0,3 mg/kg, 4,0 Monate bei 2 mg/kg und 4,2 Monate bei 10 mg/kg). Das mediane Gesamtüberleben betrug immerhin 18,2 Monate bei einer Nivolumab-Dosis von 0,3 mg/kg und etwa 25 Monate bei einer Dosis von 2 sowie 10 mg/kg. „Das Versprechen der Immuntherapie liegt hier in den Langzeitremissionen,“ betonte Grünwald. „Ein Teil der Patienten ist nach zwei Jahren immer noch in Remission. Also: eine Remission zu erzielen, ist auch bei der Immuntherapie wichtig. Das halte ich generell für ein gutes Prinzip bei der Tumortherapie.“ Wichtig werden duale Checkpoint-Inhibition und TKI-Kombination Die Funktionsweise der Immuntherapie ist, per Checkpoint-Inhibition die Bremse aus dem Immunsystem zu nehmen. Das kann in zwei Varianten geschehen: erstens durch eine frühe Aktivierung der T-Zellen über den CTLA-4-Signalweg und zweitens durch die Supprimierung der T-Zell-Antwort über den PD-1-Signalweg. Beide Möglichkeiten als duale Checkpoint-Blockade zu kombinieren, sei sinnvoll und sehr vielversprechend, erläuterte Grünwald, das Problem sei allerdings die hohe Toxizität. Dies belegten die Daten einer auf der diesjährigen ASCO-Jahrestagung vorgestellten Phase-I-Studie zur Kombination von Nivolumab und Ipilimumab [3]. „Die Tiefe der Remission macht viel aus“, betonte Grünwald. „Wir haben uns viel zu lange auf die erkannte Stabilisierung spezialisiert.“ Das habe eine Reihe von moderaten, aber keine wirklich bahnbrechenden Therapien hervorgebracht. Um eine tiefe Remission zu erzielen, scheine die duale Checkpoint-Blockade sehr vielversprechend zu sein. Wegen der hohen Toxizität aber müssten die Patienten sehr sorgfältig für die jeweilige Therapie ausgewählt werden. Auch die Kombination eines PD-1-Inhibitors mit einem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI), wie Grünwald kommentierte sozusagen „best of both worlds“, verstärke und verbessere die Qualität der Remission. Doch auch hier sei das Problem die Toxizität [4]. Daher könne eine solche Kombination wahrscheinlich keine Dauertherapie sein, vielmehr müssten intelligente Strategien für den besten Einsatz gefunden werden, erklärte Grünwald. Literatur [1] Thompson RH et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101(49):17174-9 [2] Motzer et al. ESMO 2014; Abstr 810O [3] Hammers HJ et al. ASCO 2014: Abstr 4505 [4] Amin A et al. ASCO 2014: Abstr 5010

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