Gene silencing

Genstillegung

gene silencing

Gen-Silencing beschreibt regulatorische, zelluläre oder genetische Mechanismen, um die Expression eines Gens auf Ebene der Transkription oder noch vor der Translation abzuschalten.

Auf Transkriptionsebene stehen im Vordergrund epigenetische Mechanismen (Epigenetik), wie z. B. DNA-Methylierung oder Histonmodifikation, oder die Bindung von Repressoren im Promotorbereich.

So ist bekannt, dass methylierte Abschnitte im Promotorbereich z. B. von Methylcytosin-Bindungsproteinen mit einer Transkriptionsrepressordomäne (TRD) einen Corepressor bindet, die zusammen mit weiteren Faktoren einen Multiproteinkomplex ausbilden, der u. a. die Histon-Deacetylasen 1 (HDAC1) und 2 (HDAC2) enthält. Die HDAC1- und -2-Aktivität führt zu einer Veränderung der Nucleosomenstruktur und damit zu einem fehlenden Zugang für Transkriptionsfaktoren. So kann eine Chromatinmodifikation u. U. eine Positionseffekt-Variegation (PEV) bedingen, die eine Transkription des zugehörigen Gens inhibiert.

Posttranskriptionell kann eine Genstillegung durch Nonsense-mediated mRNA-Decay oder auch durch RNA-Interferenz mit kleinen miRNA- oder siRNA-Molekülen erreicht werden.

Das Prinzip der Genstillegung wird zunehmend experimentell in der Forschung und Entwicklung von Therapeutika, vor allem gegen Tumorerkrankungen, Infektionserkrankungen oder neurodegenerative Erkrankungen eingesetzt.