Dostarlimab – erste Immuntherapie beim Endometriumkarzinom mit dMMR/MSI-H

Dostarlimab von GlaxoSmithKline ist der erste ImmuncheckpointInhibitor zur Therapie des schwer behandelbaren, rezidivierten oder fortgeschrittenen Endometriumkarzinoms mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) und hoher Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H). Es können hohe Ansprechraten induziert werden. >>Mehr zum Galenus-von-Pergamon-Preis Das Endometriumkarzinom ist die häufigste Krebserkrankung der Genitalorgane bei Frauen in Deutschland. Bei Therapie im frühen Stadium der Erkrankung liegt die mediane Fünf-Jahres-Gesamtüberlebensrate bei etwa 80 Prozent. Dagegen ist die Prognose bei fortgeschrittener oder rezidivierter Erkrankung deutlich schlechter: Im Stadium IV beträgt die mediane Fünf-Jahres-Gesamtüberlebensrate lediglich etwa 15 Prozent. Somit besteht ein hoher therapeutischer Bedarf an wirksamen Therapien für die Betroffenen. Dostarlimab verstärkt die Antitumorantwort der T-Lymphozyten, indem es an PD-1 bindet und somit die Interaktion von PD-1 mit PD-L1 und PD-L2 verhindert. GlaxoSmithKline × Das Endometriumkarzinom lässt sich nach histologischen und mittlerweile auch molekularbiologischen Subtypen klassifizieren. Zu Letzteren zählt das Endometriumkarzinom mit dMMR/MSI-H-Tumorstatus, das etwa 30 Prozent aller Endometriumkarzinome ausmacht. Karzinome mit dMMR/MSI-H sind hochimmunogen und haben das Potenzial, eine starke Immunantwort zu generieren. Dabei spielen T-Lymphozyten, die den Tumor infiltrieren und Tumorzellen zerstören, eine Hauptrolle. Endometriumkarzinom-Zellen haben jedoch wie viele andere Tumorzellen die Fähigkeit, der Immunabwehr durch Überexpression von PD-L1 (Programmed cell Death Ligand 1) und PD-L2 auf ihrer Oberfläche weitgehend zu entgehen (Immunevasion). PD-L1 und PD-L2 interagieren mit dem PD-1-Rezeptor, einem inhibitorischen Checkpoint-Molekül auf der Oberfläche von aktivierten T-Lymphozyten. Die Bindung von PD-1 an PD-L1 und PD-L2 führt zur Deaktivierung dieser T-Zellen und blockiert so die Immunantwort. In diesen Signalweg greift der Immuncheckpoint-Inhibitor Dostarlimab ein, der an PD-1-Rezeptoren bindet und dadurch die antitumorale Aktivität der T-Zellen wiederherstellt. Zulassung auf Basis von GARNET Seit Juni 2021 ist in Deutschland mit dem monoklonalen Anti-PD-1-Antikörper Dostarlimab (Jemperli) von GlaxoSmithKline erstmals eine zielgerichtete Immuntherapie für Frauen mit rezidiviertem oder fortgeschrittenem Endometriumkarzinom mit dMMR/MSI-H verfügbar. Aufgrund seiner hohen und anhaltenden Antitumoraktivität in der zulassungsrelevanten Phase-I-Studie GARNET besteht die Hoffnung auf eine deutliche Verbesserung der Prognose. Indiziert ist Dostarlimab als Monotherapie für erwachsene Patientinnen mit rezidiviertem oder fortgeschrittenem Endometriumkarzinom mit dMMR/MSI-H, bei denen es während oder nach einer vorherigen Platin-basierten Therapie zu einer Progression der Erkrankung kommt. Aufgrund des sehr hohen medizinischen Bedarfs bei dieser Indikation und der überzeugenden Wirksamkeitsdaten in der GARNET-Studie hat die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) eine bedingte Zulassung erteilt. Vor Beginn einer Behandlung mit Dostarlimab ist es erforderlich, den dMMR/MSI-H-Tumorstatus anhand einer validierten Untersuchungsmethode (Immunhistochemie, Polymerase-Kettenreaktion oder Next Generation Sequencing) nachzuweisen. In der multizentrischen, offenen GARNET-Studie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Dostarlimab in mehreren Kohorten mit Patientinnen und Patienten mit unterschiedlichen soliden Tumoren untersucht. Darunter war eine Kohorte mit 129 Patientinnen mit rezidiviertem oder fortgeschrittenem dMMR/MSI-H-Endometriumkarzinom, die während oder nach einer Platin-basierten Therapie eine Progression entwickelt hatten. Diese Patientinnen, von denen 50 Prozent älter als 65 Jahre waren, erhielten 500 mg Dostarlimab alle drei Wochen für vier Zyklen, gefolgt von 1000 mg alle sechs Wochen in allen nachfolgenden Zyklen. Primäre Endpunkte der Studie waren die objektive Ansprechrate und die Ansprechdauer. Ansprechrate von über 40 Prozent Die Analyse zur Wirksamkeit (108 Patientinnen) zeigt: Nach einem medianen Follow-up von 16,3 Monaten betrug die objektive Ansprechrate unter Dostarlimab in der Kohorte mit dMMR/MSI-H 43,5 Prozent, wobei 10,2 Prozent dieser Patientinnen eine komplette Remission erreichten und 33,3 Prozent eine partielle Remission. Die mediane Ansprechdauer war noch nicht erreicht: 89,4 Prozent der Responderinnen waren zum Zeitpunkt des Datenschnitts im März 2020 weiter in Remission. 55,6 Prozent erzielten eine Krankheitskontrolle (d. h. eine komplette oder partielle Remission oder eine Stabilisierung). Die Daten zum progressionsfreien Überleben (PFS) waren beim Datenschnitt ebenfalls noch unreif. In einer Subgruppe von 72 Patientinnen, die mindestens 13,5 Monate beobachtet worden waren, betrug das mediane PFS 12,2 Monate. Therapiebedingte unerwünschte Wirkungen von Dostarlimab waren meist von Schweregrad 1 oder 2. Schweregrade ≥ 3 traten bei 13,2 Prozent der 129 Patientinnen auf. Dabei am häufigsten waren Anämie (3,9 Prozent) und erhöhte Lipasewerte (2,3 Prozent). (spg) Dostarlimab verstärkt die Antitumorantwort Dostarlimab ist ein humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper, der an PD-1 (Programmed cell Death protein 1)-Rezeptoren bindet und die Interaktion mit den Liganden PD-L1 (Programmed cell Death Ligand 1) und PD-L2 blockiert. PD-1-Rezeptoren spielen bei der Immunantwort eine wichtige Rolle. Sie werden auf der Oberfläche von aktivierten T-Lymphozyten exprimiert. PD-L1 und PD-L2 sind auf vielerlei Zellen zu finden. Durch die Bindung der PD-1-Rezeptoren an PD-L1 und PD-L2 wird die Aktivität dieser T-Lymphozyten gebremst. Dieser PD-1-Signalweg ist ein effektiver Mechanismus zur Modulation und Dämpfung der Immunantwort. PD-L1 und PD-L2 werden allerdings auch auf Tumorzellen exprimiert. Durch Überexpression dieser Liganden versuchen sie, aktivierte T-Lymphozyten abzufangen, sodass diese ihre antitumorale Wirkung nicht entfalten können. Dostarlimab hebt die PD-L1-vermittelte Hemmung der T-Lymphozyten-Aktivität auf. Dadurch wird die Immunantwort gegen die Tumorzellen wieder verstärkt. GlaxoSmithKline: Britisches Urgestein Branche: Die britische GlaxoSmithKline entwickelt und vermarktet Arzneimittel in den Anwendungsgebieten Atemwegs- und Infektionskrankheiten, Onkologie und entzündliche Immunerkrankungen. HIV-Produkte werden von der eigenständig auftretenden Konzerntochter ViiV Healthcare vertrieben. Zudem werden Impfstoffe und in Allianz mit Pfizer Consumerprodukte vermarktet. Weltweit sind über 90.000 Mitarbeiter in 92 Ländern für GSK tätig, darunter rund 3400 Mitarbeiter in Deutschland. Hier hat das Unternehmen fünf Standorte, darunter zwei große Produktionsbetriebe für Impfstoffe in Dresden und Marburg. Umsatz und Gewinn: Vergangenes Jahr wurden 34,1 Milliarden Pfund (40,7 Milliarden Euro) umgesetzt, davon rund die Hälfte mit verschreibungspflichtigen Medikamenten. Im deutschen Markt wurden rund 1,8 Milliarden Euro erlöst. Der Konzern-Betriebsgewinn kam auf 6,2 Milliarden Pfund, der Gewinn nach Steuern auf knapp 5,1 Milliarden Pfund. F&E-Ausgaben: Die F&E-Investitionen summierten sich zuletzt auf fast 5,3 Milliarden Pfund (6,2 Milliarden Euro). Pipeline: Zu Ende April 2022 listet die Pipelineübersicht 79 klinische Projekte. Darunter drei COVID-Impfstoffe – unter anderem eine in Allianz mit Sanofi entwickelte, proteinbasierte Vakzine, deren Zulassung sowohl in der EU als auch in den USA Ende Februar beantragt wurde. Auch an Wirkstoffen zur COVID-Therapie wird weiterhin gearbeitet. Rund ein Viertel aller Projekte (22) haben eine onkologische Indikation. In der fortgeschrittenen Phase III befinden sich mehrere Indikationserweiterungen für das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Belantamab Mafodotin sowie verschiedene neue Indikationen für den PARP-Inhibitor Niraparib. Ebenfalls bereits in Phase III ist der erst kürzlich akquirierte Januskinase-Hemmer Momelotinib gegen Myelofibrose, der 2023 in den Markt kommen soll. (cw) Quelle: ÄrzteZeitung

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