Neue Strategien für molekular zielgerichtete Therapien

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist durch starke molekulare Heterogenität gekennzeichnet: Mutationen in rund 20 verschiedenen Genen sind bisher beschrieben, und diese Liste ist sicher nicht vollständig. Derzeit beginnen erste Bemühungen, spezifisch auf diese molekularen Defekte zugeschnittene Therapien zu entwickeln. Abgesehen von der akuten Promyelozyten-Leukämie (APL) sind AML-Erkrankungen immer noch mit hohen Rezidivraten bzw. einer hohen Mortalität assoziiert. Die APL ist deshalb so gut behandelbar, weil es beispielsweise mit Retinsäure-Derivaten spezifisch am molekularen Defekt – pathogenen Fusionsproteinen das Retinsäurerezeptors α – angreifende Medikamente gibt. Für etwa 20 weitere verschiedene Gene sind bei der AML mittlerweile Mutationen beschrieben worden, und es werden mit Sicherheit noch mehr werden, wenn in Kürze die Ergebnisse eines Sequenzierungsprojekts von 200 AML-Genomen vorliegen, so Brunangelo Falini, Perugia. Therapeutische Entwicklungen haben bereits für eine Subgruppe von Patienten mit AML begonnen, deren Blasten eine interne Tandem-Duplikation (ITD) im Gen für die Tyrosinkinase des Flt3-Rezeptors tragen. Dieses Merkmal geht mit frühen Rezidiven nach Standard-Chemotherapie und verkürzten Überlebenszeiten einher. In den letzten Jahren wurde eine Reihe von Inhibitoren von Flt3 wie Lestaurtinib, Midostaurin und Sorafenib in klinischen Studien untersucht – ohne wirklichen Erfolg. Mit Quizartinib gibt es nun einen neuen Hemmstoff, der im Gegensatz zu den bisher getesteten Substanzen sehr spezifisch für Flt3 ist und eine viel stärkere Affinität für diese Kinase hat, aber andere Kinasen kaum inhibiert. Er kann daher in klinischen Studien höher dosiert werden, ohne dass man exzessive Toxizitäten befürchten muss. In zwei Phase-II-Studien, die beim jüngsten ASH-Kongress vorgestellt wurden, so Falini, konnten von den Patienten, die entweder nach einer Zweitlinientherapie ihrer AML rezidiviert oder gegen diese refraktär gewesen waren oder nach einer Stammzelltransplantation ein Rezidiv erlitten hatten, unter einer Monotherapie mit Quizartinib eine komplette Remission erzielen, die bei den meisten allerdings nicht mit einer kompletten hämatologischen Erholung verbunden war. Diese Remissionen dauerten kaum mehr als median etwa zehn Wochen an, aber immerhin fielen die Raten an Komplettremissionen auch bei den Patienten, die gegen die letzte vorangegangene Therapie refraktär gewesen waren, nicht niedriger aus. Auch bei Flt3-ITD-negativen Patienten, also solchen mit dem Wildtyp des Gens, reagierten viele mit einer kompletten Remission. Angesichts der kurzen Remissionsdauer ist folgende Strategie zur Weiterentwicklung dieser Therapie denkbar, so Falini: Man könnte mit einem Zyklus einer Induktionstherapie zunächst die Flt3-Titer stark reduzieren, um dann mit Quizartinib eine Komplettremission anzustreben und dies als eine relativ untoxische Überbrückungsstrategie zur Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation zu verwenden. Anschließend wäre eine Erhaltungstherapie mit dem Flt3-Inhibitor zu diskutieren. Besonders interessant wird es auch sein, ihn in der First-line-Therapie zu erproben. Lesen Sie weitere Beiträge in unserem Schwerpunkt "Hämato-Onkologie"

Springer Medizin

Neue Strategien für molekular zielgerichtete Therapien

Neu im Fachgebiet Onkologie

Adjuvante Immuntherapie verlängert Leben bei RCC

Alectinib verbessert krankheitsfreies Überleben bei ALK-positivem NSCLC

Bei Senioren mit Prostatakarzinom auf Anämie achten!

ICI-Therapie in der Schwangerschaft wird gut toleriert

Update Onkologie