Herausforderungen, Therapieziele und -optionen bei Parathormon-Mangel

Der selten auftretende Hypoparathyreoidismus ist durch eine reduzierte Produktion von Parathormon (PTH) bedingt und geht mit einer vielschichtigen Symptomatik, komplexen Komorbiditäten und einer beeinträchtigten Lebensqualität einher. Die Standardtherapie besteht aus oraler Gabe von Kalzium und Vitamin D. Seit das rekombinante humane Parathormon [rhPTH(1-84), Natpar®] zugelassen wurde, ist erstmals eine kausal wirksame Substitutionstherapie bei Patienten mit bislang nicht hinreichend kontrolliertem Hypoparathyreoidismus möglich. Im klinischen Alltag ist es wichtig, rechtzeitig solche Patienten zu identifizieren, die von einer Therapie mit rhPTH(1-84) profitieren können. Im Rahmen eines interdisziplinären Symposiums zum Thema Hypoparathyreoidismus tauschten sich Endokrinologen, Chirurgen und Nuklearmediziner über die Herausforderungen und ihre Erfahrungen im Management des PTH-Mangels aus. Komplexes Krankheitsbild Hypoparathyreoidismus: Epidemiologie, Ursachen und Symptomatik Eine unzureichende oder fehlende Produktion von körpereigenem Parathormon (PTH) bedingt Elektrolytverschiebungen, insbesondere erniedrigte Kalziumspiegel. Dies manifestiert sich in einer Vielzahl von körperlichen Symptomen aber auch psychischen Beschwerden. Am häufigsten wird der chronische Hypoparathyreoidismus durch Operationen an der Schilddrüse oder den Nebenschilddrüsen verursacht. Bei 25% der Patienten sind die Nebenschilddrüsen anderweitig geschädigt. Ein Hypoparathyreoidismus entwickelt sich infolge einer reduzierten oder nicht stattfindenden Synthese von PTH in den Nebenschilddrüsen. Mit einer Prävalenz von beispielsweise 37/100.000 Personen in den USA, 22/100.000 in Dänemark und 10,2/100.000 in Norwegen gilt die Erkrankung als selten [1, 2]. In den USA leiden laut Prof. Dr. Michael Mannstadt, Boston, USA, rund 80.000 Patienten an einem chronischen Hypoparathyreoidismus. Frauen sind dreimal häufiger betroffen als Männer [2, 3]. Nach den Ausführungen von Prof. Dr. Heide Siggelkow, Göttingen, bestätigt eine Erhebung in insgesamt 85 endokrinologischen Praxen und Zentren aus dem Jahr 2016, dass auch in Deutschland von einer geringen Patientenzahl auszugehen ist [4]: Die meisten Teilnehmer gaben an, pro Quartal höchstens 30 Patienten mit Hypoparathyreoidismus zu betreuen. Lediglich elf der befragten Endokrinologen behandelten mehr als 30 Patienten. Insgesamt werden schätzungsweise etwa 10.000 Patienten mit Hypoparathyreoidismus von deutschen Endokrinologen betreut. Angesichts der geringen Prävalenz einerseits und der mit dem PTH-Mangel assoziierten Beschwerden und Komplikationen andererseits sei es wichtig, das Krankheitsbild stärker in das Bewusstsein von Ärzten zu rücken, betonte Siggelkow. Ursachen des Hypoparathyreoidismus In 75% aller Fälle wird ein Hypoparathyreoidismus durch einen chirurgischen Eingriff an der Schilddrüse, den Nebenschilddrüsen oder anderen Operationen im Halsbereich verursacht [5, 6]. Nebenschilddrüsengewebe kann nach einer Schilddrüsenoperation fehlen; bei radikalen Thyroidektomien lässt es sich mitunter nicht vermeiden, die Nebenschilddrüsen zusammen mit der dorsalen Kapsel der Schilddrüse zu entfernen. In den übrigen 25% der Fälle werden die Nebenschilddrüsen anderweitig geschädigt, etwa durch Autoimmunerkrankungen, durch Tumormetastasen oder aber durch eine Radiojod- oder Strahlentherapie [5–7]. In seltenen Fällen kann die Erkrankung auch genetisch bedingt sein. Je nach Dauer des postoperativen Hypoparathyreoidismus werden eine transiente und eine chronische Form unterschieden. Ein chronischer bzw. permanenter Hypoparathyreoidismus liegt vor, wenn 6 Monate nach dem chirurgischen Eingriff die noch produzierten PTH-Mengen nicht ausreichend sind, um eine Normokalzämie zu gewährleisten [5]. Meist reiche eine einzelne funktionsfähige Nebenschilddrüse aus, um normale Serum-Kalziumspiegel sicherzustellen, so Prof. Dr. Andreas Schäffler, Gießen. Während bis zu 46% der Patienten nach einem chirurgischen Eingriff an der Schilddrüse einen transienten Hypoparathyreoidismus entwickeln, liegt die Häufigkeit der chronischen Form zwischen 0,9% und 1,6% [5]. Parathormon und Kalziumhomöostase Parathormon, ein Peptidhormon aus 84 Aminosäuren, wird von den Hauptzellen der Nebenschilddrüsen produziert. Seine biologische Funktion besteht in der physiologischen Regulation der Kalzium- und Phosphathomöostase [5, 7, 8]. Bei sinkenden Kalziumkonzentrationen im Blut wird vermehrt PTH gebildet. Über verschiedene Mechanismen erhöht es die Kalziumspiegel und senkt zugleich die Phosphatspiegel im Serum. Die Kalzium-regulierende Wirkung von PTH wird über die drei Organe – Niere, Dünndarm und Knochen – vermittelt (Abb. 1): In den Nieren stimuliert PTH die Rückresorption von Kalzium und fördert gleichzeitig die Ausscheidung von Phosphat, indem es die Phosphatrückresorption hemmt [9]. Ebenfalls in den Nieren stimuliert PTH die Biosynthese von 1,25-Dihydroxy-Vitamin-D3 (aktives Vitamin D) und fördert dadurch indirekt auch die Kalzium- und Phosphatresorption über den Darm. Gleichzeitig führt PTH am Knochen dazu, dass Kalzium vermehrt abgebaut und Phosphat freigesetzt wird; es stimuliert die Osteoklasten und ist dadurch entscheidend an der Homöostase des Knochenstoffwechsels beteiligt [5, 7, 8]. Abb. 1: Hormonelle Regulation von Kalzium modifiziert nach: Mannstadt M et al., Nat Rev Dis Primers 2017, 3: 17055, doi: doi:10.1038/nrdp.2017.55 × Die bei Patienten mit Hypoparathyreoidismus erniedrigten PTH-Spiegel bedingen also abfallende Kalzium- und ansteigende Phosphatspiegel. Da Kalziumionen an der Knochenbildung, Muskelkontraktion und Muskelrelaxation, Nervenleitung, Blutgerinnung, der endokrinen und exokrinen Sekretion sowie als „Second Messenger“ an der Signaltransduktion beteiligt sind, sei die strenge hormonelle Regulation der extrazellulären Kalziumkonzentrationen für viele Organfunktionen von zentraler Bedeutung, erläuterte Prof. Dr. Stephan Petersenn, Hamburg. Auswirkungen eines Parathormon-Mangels In Bezug auf die Ausprägung und Häufigkeit der Symptome des Hypoparathyreoidismus gebe es große interindividuelle Unterschiede, so Mannstadt. Der Leidensdruck korreliere jedoch nicht zwingend damit, wie stark der Kalziumspiegel erniedrigt ist. Das Spektrum der Symptome und Komorbiditäten ist breit und spiegelt in den meisten Fällen die aus dem PTH-Mangel resultierende Hypokalzämie wider [5, 6]. Der Hypoparathyreoidismus beeinträchtigt die Funktion multipler Organsysteme (Abb. 2). Abb. 2: Klinische Manifestationen des Hypoparathyreoidismus modifiziert nach: Mannstadt M et al., Nat Rev Dis Primers 2017, 3:17055; doi:10.1038/nrdp.2017.55 × Das Beschwerdebild umfasst u.a. neuromuskuläre Veränderungen, wie Kribbeln und Taubheitsgefühle in Fingern oder Zehen, Muskelkrämpfe, Laryngospasmen und Tetanie. Daneben manifestiert er sich zentralnervös beispielsweise mit Lethargie, Konzentrationsstörungen, Angstzuständen und depressiven Verstimmungen [9]. Die renalen Komplikationen reichen von einer Nephrokalzinose und Nephrolithiasis bis hin zur Niereninsuffizienz. Die hypokalzämischen Spasmen können auch organbezogen auftreten und äußern sich dann z. B. gastrointestinal als Obstipation, Gallenkoliken und Steatorrhoe [9]. Auch Bronchospasmen sind möglich. Bei Patienten mit Hypoparathyreoidismus ist der Knochenumbau verlangsamt, die Knochendichte steigt und die Knochenqualität sinkt [9]. Am Auge dominiert das Kataraktrisiko, wobei typischerweise eine kortikale Linsentrübung auftritt. Daher sollten die Patienten einem Augenarzt vorgestellt werden, riet Petersenn. Belastend für die Patienten sind zudem dermatologische Veränderungen wie Alopezie, Hauttrockenheit und Nagelverformungen. Kardiale Komplikationen seien, so Petersenn, eher selten und würden meist erst bei sehr ausgeprägt veränderten Kalziumkonzentrationen auftreten. Insgesamt kann der PTH-Mangel die physische und psychische Lebensqualität erheblich beeinträchtigen [9]. Herausforderungen und Fallstricke Klinische Aspekte im Management des chronischen Hypoparathyreoidismus Auch unter einer Standardtherapie mit Kalzium und Vitamin D leiden viele Patienten mit chronischem Hypoparathyreoidismus weiterhin an körperlichen und psychischen Beschwerden. Hinzu kommt, dass der ansteigende Phosphatspiegel seinerseits schwerwiegende Langzeitkomplikationen hervorrufen kann, wenn die Werte nicht im physiologischen Bereich gehalten werden. Besteht der Verdacht auf einen Hypoparathyreoidismus – meist wenn auffällige Kalzium- und PTH-Serumspiegel nach einer Operation an der Schilddrüse, den Nebenschilddrüsen oder im Halsbereich auftreten – ist eine Analyse der Kalzium- und PTH-Konzentrationen im Serum erforderlich. Bei der Diagnostik sind zunächst zahlreiche praktische Aspekte zu bedenken (Tabelle 1): Die Blutentnahme erfolgt morgens nüchtern. Zur PTH-Bestimmung sollte das Serum nach der Zentrifugation sofort eingefroren (–20°C) und das Plasma gekühlt gelagert (+4°C) werden. Bei der Interpretation der Messergebnisse seien auch die Assay-spezifischen Grenzwerte zu berücksichtigen, so Petersenn. Tabelle 1: Hypokalzämie: analytisches Vorgehen präsentiert von Prof. Petersenn × Eine Behandlungsindikation besteht bei Patienten mit Symptomen einer Hypokalzämie und/oder einem Albumin-korrigierten Kalziumwert von <2,15mmol/l (bzw. ionisiertes Serum-Kalzium <1,15mmol/l) [5, 6]. Auch bei asymptomatischen Patienten mit chronischem Hypoparathyreoidismus, bei denen die Albumin-korrigierten Kalziumkonzentrationen zwischen 2,0mmol/l und dem unteren Referenzbereich liegen, kann eine Behandlung in Erwägung gezogen werden [5]. Dabei soll überprüft werden, ob sich die Zielwerte durch die Therapie erreichen lassen. Meist werden Patienten mit chronischem PTH-Mangel mit einer Kombination aus oralem Kalzium und einem Vitamin-D-Analogon behandelt [5]. Morbidität erhöht bei nicht physiologischer Therapie Im klinischen Alltag erweist sich das Management des Hypoparathyreoidismus jedoch durchaus als schwierig. Die mangelnde Compliance der Patienten, auftretende Nierenprobleme und die schwierige korrekte Dosierung von Kalzium und aktivem Vitamin D fordern den Endokrinologen. „Der permanente Hypoparathyreoidismus geht mit einer erheblichen Morbidität einher, die zumindest teilweise durch eine nicht physiologische Therapie bedingt ist“, konstatierte Petersenn. Mit der Standardtherapie – der Gabe von hoch dosierten Kalzium-Supplementen und aktivem Vitamin D (Calcitriol oder Alfacalcidol) – seien bei weitem nicht alle Patienten gut eingestellt, bemängelte der Endokrinologe. Zudem bestehe die Gefahr, die vermeintlich gut korrigierten Kalziumspiegel mit Komplikationen und Komorbiditäten zu erkaufen. Die eigentliche Krankheitsursache, nämlich fehlendes PTH, könne durch die symptomatische Behandlung mit Kalzium und Vitamin D alleine nicht ausgeglichen werden. Gefahr von Kalzifikationen Die herkömmliche Behandlung des Hypoparathyreoidismus birgt die Gefahr, durch die hochdosierte Gabe von Kalzium- und aktiven Vitamin-D-Präparaten Komplikationen und Folgeerkrankungen wie Hyperkalzurie, Nephrokalzinose und Niereninsuffizienz auszulösen [5]. „Wenn wir die Patienten mit Kalzium und Vitamin D behandeln, können wir zwar erfolgreich die Kalzium-Spiegel im Serum erhöhen, aber häufig kommt es zu einer erhöhten Ausscheidung von Kalzium mit dem Urin und dementsprechend zu Nierenproblemen“, erklärte Mannstadt. „Je höher die Kalziumausscheidung im Urin, desto höher ist auch das relative Risiko für Nierensteine und eine Nephrokalzinose.“ Die größte Herausforderung im Management des chronischen Hyperparathyreoidismus bestehe darin, Hypo- und Hyperkalzämie auszubalancieren und dies dann langfristig zu erhalten, meinte Mannstadt (Abb. 3). Abb. 3: Dysbalance von Hypo- und Hyperkalzämie: zentrales Problem einer Standardbehandlung des chronischen Hypoparathyreoidismus mit Kalzium plus Vitamin D präsentiert von Prof. Mannstadt × Vorgehen bei Laboruntersuchungen Um eine Präzipitation von Kalziumphosphat-Kristallen in Niere, Augenlinse und Basalganglien zu vermeiden, sollte das Serum-Kalzium gemäß der aktuellen europäischen Leitlinie zur Behandlung des chronischen Hypoparathyreoidismus bei Erwachsenen sowie der internationalen Empfehlungen auf den unteren Referenzbereich eingestellt werden (Zielwert: 2,1–2,3mmol/l) [5, 6]. Ein weiterer relevanter Parameter ist das Kalzium-Phosphat-Produkt. Dieser Wert sollte unterhalb von 4,4 mmol2/l2 (<55 mg2/dl2) liegen [5]. Außerdem sollte sich die Phosphatkonzentration im Serum im Referenzbereich von 0,8–1,4 mmol/l befinden [5, 6]. Angesichts der renal-toxischen Effekte der Hyperkalzurie wird empfohlen, einmal im Jahr die Kalziumkonzentration im 24-Stunden-Urin zu bestimmen [5, 6]. Die Kalziumausscheidung im 24-Stunden-Urin sollte im geschlechtsspezifischen Referenzbereich liegen (Tabelle 2). Bei Auftreten einer Hyperkalziurie kann die Therapie mit Thiaziddiuretika erwogen werden, um die tubuläre Kalziumresorption zu fördern [5, 6]. Tabelle 2: Therapieziele bei Patienten mit Hypoparathyreoidismus modifiziert nach: Bollerslev J et al., Eur J Endocrinol 2015, 173:G1–20; Brandi ML et al., J Clin Endocrinol Metab 2016, 101:2273–2283 × Wichtig sind routinemäßige Kontrolluntersuchungen: Die Serumkonzentrationen von Kalzium und Phosphat sollten unter stabiler Kalzium/Vitamin-D-Therapie alle 3–6 Monate überprüft werden, die Symptome und subjektiven Beschwerden der Patienten sollten alle 12 Monate erhoben werden [5]. Nach einer Änderung der Therapie wird ein wöchentliches oder zweiwöchentliches Monitoring empfohlen [5]. Generell sollte die Kalziumsupplementierung und die Menge an Vitamin D so eingestellt sein, dass weder die durch den PTH-Mangel bedingten Symptome der Hypokalzämie (z. B. Parästhesien, Krämpfe, Tetanie) noch die Symptome der Therapie-assoziierten Hyperkalzämie (Hyperkalziurie, Nephrokalzinose, Niereninsuffizienz oder Basalganglienverkalkung) auftreten und das allgemeine Wohlbefinden sowie die Lebensqualität der Patienten nicht beeinträchtigt werden [5, 6]. Nachweisbare Komplikationen unter Standardtherapie Dass die herkömmliche Behandlung des chronischen Hypoparathyreoidismus im klinischen Alltag tatsächlich mit einer erhöhten Komplikationsrate einhergeht, wird durch die Ergebnisse einer retrospektiven Kohortenstudie bei 120 Patienten mit chronischem Hypoparathyreoidismus bestätigt [3]. Die meisten Patienten (94%) erhielten orale Kalziumsupplemente (durchschnittliche Dosis 2.100mg/d), und Calcitriol. Dennoch lagen die Serum-Kalziumspiegel bei mehr als einem Viertel der Patienten außerhalb des Zielbereichs der Studie (Abb. 4). Unter Anwendung des engeren Zielbereichs gemäß ESE (European Society of Endocrinology)-Richtlinien (2,1–2,3mmol/l) wäre der Anteil der Patienten mit einem Serum-Kalziumspiegel außerhalb des Zielbereichs sogar noch größer. Bei 30% der 69-Jährigen wurde eine eingeschränkte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) festgestellt (Normalbevölkerung: 5% bzw. 38%) [3]. Bei 17 von 54 Patienten (31%), bei denen eine Sonografie oder Computertomografie (CT) der Niere durchgeführt worden war, fanden sich Nierensteine oder eine Nephrokalzinose; 38% hatten eine Hyperkalzurie, und 52% der mittels CT untersuchten Patienten (16 von 31) zeigten Basalganglienverkalkungen [3]. Zu ähnlichen Resultaten kam eine dänische Kohortenstudie: Patienten mit einem postoperativen Hypoparathyreoidismus hatten im Vergleich zu Kontrollpersonen ein jeweils rund 4-fach erhöhtes Risiko für Nierensteine, Niereninsuffizienz und epileptische Anfälle [10]. Abb. 4: Serum-Kalziumspiegel von Patienten mit chronischem Hypoparathyreoidismus: Die meisten Patienten erhielten eine Standardtherapie mit Kalzium und Calcitriol modifiziert nach: Mitchell DM et al., J Clin Endocrinol Metab 2012, 97:4507–4514 × Nach den Ergebnissen der Online-Befragung [4] von 85 endokrinologischen Zentren aus dem Jahr 2016 wird in Deutschland neben oralen Kalzium-Präparaten überwiegend Calcitriol eingesetzt, seltener Alpha-Calcidol und Cholecaliciferol. Dihydrotachysterol wurde nur von 11 Zentren zur Therapie des Hypoparathyreoidismus verwendet. Thiazid-Diuretika verordneten nur 10 der befragten Endokrinologen [4]. „Auch bei der Betreuung durch Spezialisten werden die internationalen Empfehlungen nur teilweise umgesetzt“, bemängelte Prof. Dr. Heide Siggelkow, Göttingen. Was im Alltag der Patienten zählt Auswirkungen des Parathormon-Mangels auf die Lebensqualität Die mit dem chronischen Hypoparathyreoidismus einhergehende Krankheitslast sowie die möglichen Komplikationen und Komorbiditäten unter einer Standardtherapie beeinträchtigen das Befinden, den Alltag und auch die Lebensqualität der Patienten. Der Hypoparathyreoidismus wirkt sich auch negativ auf Stimmung, Wohlbefinden und Lebensqualität der Patienten aus [2, 11–13] und beeinträchtigt letztlich auch das soziale Leben [12]. Dies wurde u.a. in einer Studie bei 50 Frauen untersucht: Die Hälfte der Patientinnen litt an postoperativem Hypoparathyreoidismus und erhielt eine stabile Therapie mit oralen Kalzium-Präparaten und Vitamin-D-Analoga. Die anderen 25 Patientinnen waren ebenfalls an der Schilddrüse operiert worden, hatten aber keinen Hypoparathyreoidismus. Die Patientinnen mit Hypoparathyreoidismus wiesen eine höhere Beschwerdelast auf, insbesondere hinsichtlich Ängstlichkeit, Phobien und den entsprechenden physischen Äquivalenten [11]. Das zeige, dass die Standardtherapie nicht nur mit einer nicht physiologischen Kalzium-Homöostase einhergehe, sondern häufig nicht in der Lage ist, das Wohlbefinden der Patienten ausreichend zu verbessern, gab Prof. Dr. Stefanie Hahner, Würzburg, zu bedenken. Studien belegen Krankheitslast Nach den Ergebnissen der PARADOX-Studie bei 374 Erwachsenen mit chronischem Hypoparathyreoidismus litten etwa drei Viertel der Patienten – trotz einer Substitutionstherapie mit Kalzium und Vitamin D – unter anhaltenden Symptomen des PTH-Mangels [12]. Persistierende Beschwerden wie Kribbelparästhesien und Karpopedalspasmen beeinträchtigten das Wohlbefinden sowohl im Alltags- als auch im Berufsleben erheblich. Die Patienten verspürten diese Symptome durchschnittlich 13 Stunden am Tag [12]. Auch Daten aus Dänemark bestätigen die hohe Krankheitslast: Die Studie verglich die mit dem SF-36-Fragebogen erfasste Lebensqualität von 22 Patienten mit postoperativem Hypoparathyreoidismus und Hypothyreose, 22 Patienten mit einer alleinigen Hypothyreose und 22 gesunden Kontroll-Personen [13]. Der Hypoparathyreoidismus ging mit einer stärkeren Beeinträchtigung der Lebensqualität einher als eine Hyperthyreose ohne Hypoparathyreoidismus [13] (Abb. 5). Abb. 5: Lebensqualität bei Patienten mit postoperativem Hypoparathyreoidismus und Hypothyreose im Vergleich zu Patienten mit alleiniger Hypothyreose sowie gesunden Kontroll-Personen modifiziert nach: Sikjaer T et al., J Bone Miner Res 2016, 31:1440–1448 × Aktuelle Daten aus Deutschland In einer deutschen Kohorte von 205 Patienten mit Hypoparathyreoidismus wurden Lebensqualität, Krankheitslast und erkrankungsassoziierte Komplikationen systematisch erfasst [14]. Die Patienten waren im Mittel seit 16 Jahren erkrankt und in den meisten Fällen war der Hypoparathyreoidismus durch einen chirurgischen Eingriff bedingt. Als Vergleich dienten eine alters- und geschlechts-gematchte Kontrollkohorte. Akute Symptome mit teils krisenhaften Entgleisungen sowie organische Begleiterkrankungen im Rahmen der Erkrankung wurden regelmäßig von Betroffenen beschrieben. Nahezu alle Patienten mit Hypoparathyreoidismus gaben an, in den letzten 12 Monaten durchschnittlich 5 Stunden am Tag Symptome des PTH-Mangels verspürt zu haben. Am häufigsten nannten die Patienten Parästhesien, Karpopedalspasmen und Muskelschmerzen. Die Patienten mit Hypoparathyreoidismus hatten im Vergleich zu alters- und geschlechtsgematchten Kontrollen häufiger Komorbiditäten, vor allem Depression und Niereninsuffizienz [14]. Hypokalzämische Ereignisse: jeder siebte Patient betroffen Die Erhebung zeigte auch, dass ein Drittel der Patienten aufgrund einer akuten Hypokalzämie-Symptomatik mindestens einmal eine intravenöse (i.v.) Kalziumgabe erhalten hatte. „Die Zahlen deuten darauf hin, dass jeder siebte Patient innerhalb der nächsten 12 Monate eine solche Situation erleiden wird“, unterstrich Hahner. In der untersuchten Kohorte war der Hypoparathyreoidismus mit einer verstärkten Inanspruchnahme medizinischer Versorgungsstrukturen assoziiert. Gut ein Drittel der befragten Patienten berichteten über mindestens einen Notaufnahmebesuch oder eine stationäre Aufnahme aufgrund schwerer Krankheitssymptome. Die allgemeine Hospitalisierungsrate war jedoch in dem betrachteten 12-Monats-Zeitraum weitgehend mit der Kontrollgruppe vergleichbar [14]. In Bezug auf die Lebensqualität schnitten die Patienten mit Hypoparathyreoidismus in fast allen untersuchten Domänen schlechter ab als die Normkohorte. Fast ein Drittel der <65-jährigen Patienten berichtete, durch die Folgen des Hypoparathyreoidismus in ihrem Arbeitsleben beeinträchtigt zu werden und die Arbeitszeit reduzieren oder den Beruf wechseln zu müssen [14]. „Trotz etablierter Substitutionstherapie geht der chronische Hypoparathyreoidismus bei einigen Patienten mit einer signifikant reduzierten Lebensqualität einher und schränkt die Patienten in ihrem Alltags- und Berufsleben ein“, resümierte Hahner. Daher sei es wichtig, dass die behandelnden Ärzte diese Patienten aktiv nach Beeinträchtigungen der psychischen Gesundheit und ihrer Leistungsfähigkeit im Arbeitsalltag fragen und gegebenenfalls eine weitere Abklärung durch einen Fachkollegen veranlassen. Hormonersatz mit rekombinantem Parathormon Kausaler Therapieansatz bei chronischem Hypoparathyreoidismus Patienten mit chronischem Hypoparathyreoidismus, die trotz Standardtherapie weiterhin Beschwerden haben oder beispielsweise keine ausreichenden Serum-Kalziumspiegel erreichen, können von einer Therapie mit dem rekombinant hergestellten Parathormon rhPTH(1-84) profitieren. Hausärzte und Internisten können entscheidend dazu beitragen, diese Patienten zu erkennen und an einen Endokrinologen zu überweisen. Der Hypoparathyreoidismus ist eine klassische Hormonmangelerkrankung. Das PTH-Defizit kann durch die Substitution von rekombinant hergestelltem PTH [rhPTH(1-84), Natpar®] kausal behandelt werden – analog zur Gabe des fehlenden Hormons bei anderen Hormonmangelerkrankungen, wie Insulin bei Diabetes mellitus, Schilddrüsenhormon bei Hypothyreose oder Testosteron bzw. Östrogen bei Hypogonadismus. Das rekombinante humane Peptidhormon hat die identische, aus 84 Aminosäuren bestehende Sequenz wie endogenes PTH. Zugelassen ist rhPTH(1-84) als Zusatztherapie bei erwachsenen Patienten mit chronischem Hypoparathyreoidismus, deren Erkrankung sich durch die Standardtherapie allein nicht hinreichend kontrollieren lässt [15]. Die Therapie mit rhPTH(1-84) als subkutane Injektion in den Oberschenkel kann den Bedarf an Kalzium und aktivem Vitamin D reduzieren, gleichzeitig aber das Serum-Kalzium konstant halten und einen anormalen Knochenumbau verhindern [16–18]. Studien zum rekombinanten Parathormon rhPTH(1-84) Die zulassungsrelevante Phase-III-Studie REPLACE untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von rhPTH(1-84) bei 134 Patienten mit chronischem Hypoparathyreoidismus [16]. Bei 74% war der PTH-Mangel chirurgisch bedingt. Nach Optimierung der Serum-Kalziumspiegel (8–9mg/dl) wurden die Studienteilnehmer randomisiert auf rhPTH(1-84) (n=90) oder Placebo (n=44). Die Initialdosis von rhPTH(1-84) betrug 50µg und konnte während der 12-wöchigen Titrationsphase auf bis zu 100µg/d erhöht werden. Parallel dazu wurde die Kalzium- und Vitamin-D-Dosis schrittweise reduziert. Der kombinierte primäre Endpunkt setzte sich zusammen aus normalisiertem Serum-Kalziumspiegel (Bereich 2,0–2,25mmol/l) und einer jeweils um ≥50% reduzierten oralen Kalzium- und Vitamin-D-Zufuhr (im Vergleich zum Ausgangswert). Bei 53,3% der mit rhPTH(1-84) behandelten Patienten und 2,3% der Placebo-Patienten wurde dieser primäre Endpunkt erreicht (p<0,001; Abb. 6a). Dies gelang bei 52% der Patienten mit einer Dosis von 100µg rhPTH(1-84), 28% der Patienten erhielten 75µg und 21% der Patienten 50µg. Im Verum-Arm konnten 24 Wochen nach Studienbeginn signifikant mehr Patienten das zusätzlich verabreichte Vitamin D absetzen und die orale Kalziumdosis auf ≤500mg/d reduzieren (43% versus 5% unter Placebo; p<0,0001; Abb. 6b) [16]. Während die Kalziumdosis unter der Behandlung mit rhPT(1-84) im Mittel um 52% sank, wurde diese in der Placebo-Gruppe um 6% erhöht (p<0,0001). Die Dosis von aktivem Vitamin D sank um 78% versus 30% (p<0,0001) [16]. In einer Post-hoc-Analyse konnte gezeigt werden, dass unter rhPTH(1-84) die mittlere Serum-Phosphatkonzentration um 0,05mmol/l abnahm, was sich positiv auf das Kalzium-Phosphat-Produkt auswirkte. Dieses fiel von ausgangs 40mg2/dl2 auf 35mg2/dl2, blieb jedoch unter Placebo nahezu unverändert (p<0,001) [17]. Die Therapie mit rhPTH(1-84) wurde generell gut vertragen; die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen war in beiden Gruppen vergleichbar [16]. Abb. 6: REPLACE-Studie: Anteil der Patienten, die den primären Wirksamkeitsendpunkt erreichten (a) und die ihre Vitamin-D-Analoga absetzen und die orale Kalziumzufuhr reduzieren konnten (b) nach: Mannstadt M et al., Lancet Diabet Endocrinol 2013, 1:275–283 × In Langzeitstudien blieben die Serum-Kalziumspiegel unter der Behandlung mit rhPTH(1-84) über einen Zeitraum von bis zu 6 Jahren stabil [18]. Auch hinsichtlich der Sicherheit der Substitutionstherapie ergaben sich im Langzeitverlauf keine neuen Bedenken [18]. Außerdem führte die Behandlung mit rhPTH(1-84) zu einem verbesserten Knochenumsatz und einer besseren Lebensqualität im Vergleich zum Ausgangswert [19, 20]. Für welche Patienten sich die Therapie mit rhPTH(1-84) eignet Patienten, die für die Hormonersatztherapie in Betracht kommen, sollten rechtzeitig an einen Endokrinologen überwiesen werden, der die Indikation überprüft und rhPTH(1-84) verordnet. Die Therapieentscheidung wird nach interdisziplinärer Absprache getroffen. Hinweise, wann der PTH-Mangel als nicht hinreichend kontrolliert anzusehen ist, liefert eine einfache Checkliste (Abb. 7). Abb. 7: Kriterien zur Identifikation von Patienten mit nicht hinreichend kontrolliertem chronischen Hypoparathyreoidismus nach: Brandi ML et al., J Clin Endocrinol Metab 2016, 101:2273–2283 × Eine internationale Expertengruppe empfiehlt die zusätzliche Gabe von rhPTH(1-84) bei weiter bestehenden Symptomen einer Hypokalzämie und/oder unzureichend kontrollierten Laborwerten unter einer Standardtherapie mit oral verabreichtem Kalzium und aktivem Vitamin D [6]. Eine inadäquat kontrollierte Hypokalzämie kann bedingt sein durch einen interkurrenten Krankheitsverlauf, mangelnde Compliance oder eine gestörte Kalziumresorption. Auch wenn der Patient sehr hohe Dosen von oralem Kalzium (>2,5 g), aktivem Vitamin D (>1,5µg) oder von 1-α-Vitamin-D-Analoga (>3,0µg) benötigt, sollte eine rhPTH(1-84)-Therapie erwogen werden. Das gleiche gilt für Patienten, die unter der Standardtherapie eine Hyperkalzurie oder Nierenprobleme entwickeln, wie Nierensteine, Nephrokalzinose oder eine verringerte Kreatinin-Clearance bzw. geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) 55mg2/dl2 (4,4mmol2/l2), sollte ebenfalls über eine mögliche Substitutionstherapie nachgedacht werden. Für Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen und damit einhergehenden Resorptionsstörungen kann die neue Therapieoption zur subkutanen Injektion ebenfalls eine effektive Alternative zur oralen Therapie sein. Zudem sollte die Gabe von rhPTH(1-84) für Patienten mit eingeschränkter Lebensqualität in Erwägung gezogen werden. Dies betrifft das allgemeine Wohlbefinden, die körperliche Leistungsfähigkeit und Schmerzen sowie die Teilhabe am sozialen Leben [6]. Knochengesundheit als Aspekt für die Therapieentscheidung Bei der Therapieentscheidung sollte auch die Knochengesundheit bedacht werden. „Bei Patienten mit Hypoparathyreoidismus ist der Knochenumsatz erniedrigt, da die anabole Wirkung von PTH auf den Knochenstoffwechsel fehlt“, erläuterte Prof. Dr. Lorenz Hofbauer, Dresden. Die Mikroarchitektur des Knochens ist gestört und die Knochenmineraldichte ist normal oder leicht erhöht [9]. „Das Szenario erinnert an Typ-2-Diabetes-mellitus“, so Hofbauer. Bei Patienten mit Hypoparathyreoidismus werde in geringem Maße Knochen neu gebildet und auch nur wenig Knochenmasse resorbiert [21]. Dadurch nimmt die Reparaturfähigkeit des Knochens ab. Insgesamt überwiegt die Knochenformation, was die höhere Knochenmineraldichte erklärt. Der neu gebildete Knochen ist jedoch von schlechter Qualität, sodass trotz erhöhter Knochenmineraldichte kein Frakturschutz besteht. Die Therapie mit rhPTH(1-84) verbessert die Knochenstruktur und das Remodelling [22]. Der Knochen wandelt sich langsam von einem adynamischen in einen dynamischen Knochen um, sodass er die Fähigkeit zu Adaptation, Remodelling und Reparatur von Mikrofrakturen wiedererlangt [22]. „Die PTH-Ersatztherapie ist die einzige Behandlungsmöglichkeit, um die vielfältigen Folgen eines PTH-Mangels zu verhindern“, unterstrich Hofbauer. „Die Gabe von Kalzium und Vitamin D alleine ist zu kurzgefasst.“ Der Aspekt der Knochengesundheit werde in der alternden Bevölkerung zunehmend wichtiger. Praktische Aspekte der Therapie mit rhPTH(1-84) Die Behandlung mit rhPTH(1-84) sollte durch einen in der Therapie des Hypoparathyreoidismus erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden; daher ist die Überweisung an einen in der Therapie erfahrenen Endokrinologen sinnvoll [15]. Das Präparat steht in Dosierungen von 25µg, 50µg, 75µg und 100µg zur Verfügung. Vor Therapiebeginn sollen die Vitamin-D-Spiegel sowie die Serum-Magnesiumspiegel im Normbereich liegen oder gegebenenfalls normalisiert werden. Die Startdosis von rhPTH(1-84) beträgt 50µg einmal täglich als subkutane Injektion in den Oberschenkel (täglich wechselnd) [15]. Natpar® wird mithilfe des wiederverwendbaren Natpar®-Pens injiziert. Außerdem liegt jeder Produktsendung kostenfrei eine Mischhilfe zur Rekonstitution der Lösung bei. Bevor der Patient die Injektionen selbst durchführen kann, müssen das Mischen des Arzneimittels und der Gebrauch des Pens vom behandelnden Arzt oder medizinischen Fachpersonal in einer Schulung erklärt werden. Der Pen muss separat unter der PZN 13057935 verordnet werden; er ist kostenfrei und kann bis zu 2 Jahre lang wiederverwendet werden [23]. 2–5 Tage nach Therapiebeginn werden die Serum-Kalziumwerte kontrolliert – und zwar unmittelbar vor Verabreichung der nächsten Dosis, also etwa 24 Stunden nach der letzten Injektion. Die Dosis von aktivem Vitamin D, oralem Kalzium oder beiden, wird auf der Grundlage des gemessenen Serum-Kalziums und der klinischen Beurteilung angepasst (d.h. bei Anzeichen von Hypokalzämie oder Hyperkalzämie) [15]. Die Dosis von rhPTH(1-84) kann alle 2–4 Wochen schrittweise um jeweils 25µg bis auf max. 100µg erhöht werden. 8–12 Stunden nach jeder Dosisanpassung ist eine erneute Bestimmung der Serum-Kalziumspiegel erforderlich [15]. Risikominimierung und -abwägung Interdisziplinäre Kooperation für das Patientenwohl Eine sorgfältige Planung der chirurgischen Technik und eine enge Zusammenarbeit von Chirurgen, Nuklearmedizinern, Endokrinologen und Hausärzten bei der Weiterbehandlung der Patienten nach einer Schilddrüsenoperation kann dazu beitragen, das Risiko für die Entwicklung eines postoperativen chronischen Hypoparathyreoidismus zu minimieren. Schilddrüsenresektionen sind indiziert bei einem Schilddrüsenkarzinom bzw. bei malignomverdächtigen Veränderungen oder bei einer Struma mit Kompression der Nachbarorgane. Auch bei einem vollständig knotigen Organ mit einer fokalen, multifokalen oder diffusen Autonomie und bei einem Morbus Basedow kann die Thyreoidektomie, eine nahezu vollständige, subtotale oder selektive Strumaresektion notwendig sein, insbesondere wenn die Radioiodtherapie nicht indiziert oder nicht gewünscht ist. Die Indikation sollte in diesen Fällen interdisziplinär durch Endokrinologen, Nuklearmediziner und Chirurgen gestellt werden. Das Risiko für das Auftreten eines postoperativen Hypoparathyreoidismus ist abhängig von der Art und dem Ausmaß des chirurgischen Eingriffs, einer Lymphknotendissektion, Rezidivoperationen und der Expertise des Chirurgen [24]. Aber auch krankheitsspezifische Faktoren können das Risiko erhöhen (Tabelle 3). Um das Risiko zu minimieren, empfiehlt PD Dr. Holger Vogelsang, Chirurg, Garmisch-Partenkirchen, nach potenziellen perioperativen Risikofaktoren zu fahnden: Neben einer bereits präoperativ bestehenden Hypokalzämie und einem Vitamin-D-Mangel sind eine Hypomagnesiämie und eine Hyperthyreose relevante Risikofaktoren, die daher vor der Operation entsprechend behandelt werden sollten. Eine routinemäßige orale Supplementierung mit Kalzium (3g/d) und Vitamin D (1g/d) vor dem chirurgischen Eingriff und 2 Wochen postoperativ kann zwar eine Hypokalzämie nach einer totalen Thyreoidektomie verhindern [25, 26]. „Das nimmt aber keinen Einfluss darauf, ob sich ein permanenter Hypoparathyreoidismus entwickelt“, gab Vogelsang zu bedenken. Wichtiger sei es, eine ausreichende Nebenschilddrüsenfunktion sicherzustellen. Wenn möglich, sollten mindestens zwei funktionsfähige Nebenschilddrüsen erhalten bleiben [27–29]. Darüber hinaus kann durch eine autotransplantierte Nebenschilddrüse die Funktion zumindest teilweise wiederhergestellt und das Risiko für einen chronischen Hypoparathyreoidismus gesenkt werden [27–29]. Tabelle 3: Risikofaktoren für einen postoperativen Hypoparathyreoidismus nach: Shoback DM et al., J Clin Endocrinol Metab 2016, 101:2300–2312 × Operatives Vorgehen abwägen Besonders wichtig ist die Wahl der Operationstechnik an der Schilddrüse bzw. die technische Schonung der Nebenschilddrüsen während des Eingriffs. Vogelsang appellierte an seine Kollegen, die Indikation zur Operation und die Wahl der chirurgischen Technik sorgfältig zu bedenken und einen Zweiteingriff unter Abwägung des damit verbundenen Risikos für einen permanenten Hypoparathyreoidismus möglichst zu vermeiden. „Die Anamnese und das Risikoprofil der Patienten lassen sich zwar nicht beeinflussen, aber die Indikation zur Operation, die Operationstechnik und die Struktur des Krankenhauses, welche zusammen das Risikoprofil der Einrichtung bestimmen, sind durchaus beeinflussbar“, resümierte Vogelsang. „Die Darstellung und das intraoperative Monitoring von Nerven und Nebenschilddrüsen sind daher unabdingbar.“ Interdisziplinäre Weiterbehandlung Prof. Dr. Klemens Scheidhauer, München, erläuterte aus Sicht eines Nuklearmediziners, was nach der Entlassung des Patienten aus dem Krankenhaus zu beachten ist. Der Nuklearmediziner hat bereits 1–4 Wochen nach der Schilddrüsenoperation Kontakt mit dem Patienten und muss daher sowohl über die Diagnostik als auch über die Therapiemöglichkeiten des transienten und permanenten Hypoparathyreoidismus gut informiert sein. Er ist im akuten postoperativen Stadium durch die Radiojodtherapie beim Schilddrüsenkarzinom aber auch langfristig bei der Nachsorge der Patienten an der Behandlung des Hypoparathyreoidismus beteiligt. Die Indikation zur Substitutionsbehandlung mit rhPTH(1-84) sollte nach einem interdisziplinären Austausch aller an der Versorgung des Patienten beteiligten Ärzte durch den Endokrinologen gestellt werden, betonte Scheidhauer. Das gemeinsame Ziel müsse es sein, durch eine optimierte Therapieplanung – gegebenenfalls mit Radiojodtherapie – einen postoperativen Hypoparathyreoidismus zu vermeiden. Fazit für die Praxis Der chronische Hypoparathyreoidismus ist eine seltene Erkrankung, die zumeist durch einen chirurgischen Eingriff an Schilddrüse oder Nebenschilddrüsen bedingt ist. Der permanente PTH-Mangel führt zu einer Hypokalzämie und Hyperphosphatämie. Auf die bisherige Standardtherapie mit oralem Kalzium und aktivem Vitamin D spricht ein Teil der Patienten nicht ausreichend an. Außerdem sind die Kalziumspiegel damit nur schwer im physiologischen Bereich einzustellen. Unter der nicht physiologischen Therapie besteht jedoch ein erhebliches Risiko von Langzeitkomplikationen und Komorbiditäten, vor allem Kalzifizierungen in Niere und Gehirn. Lebensqualität, soziale Aktivitäten und Arbeitsfähigkeit werden durch den Hypoparathyreoidismus häufig beeinträchtigt. Mit dem rekombinant hergestellten Parathormon rhPTH(1-84) können erwachsene Patienten mit bisher nicht hinreichend kontrolliertem Hypoparathyreoidismus kausal behandelt werden. Unter dieser Hormonersatztherapie können die begleitend verabreichten Kalzium- und Vitamin-D-Präparate in der Dosis nachhaltig reduziert oder bestenfalls sogar vollständig abgesetzt werden. Ziel der Behandlung mit rhPTH(1-84) ist es, langfristig stabile Serum-Kalziumspiegel zu erreichen und dadurch die Symptomatik deutlich zu reduzieren, den Knochenstoffwechsel zu normalisieren und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern. Das Therapiemanagement sollte interdisziplinär erfolgen. „Eine optimierte Betreuung dieser hinsichtlich der Lebensqualität und auch der Morbidität deutlich beeinträchtigen Patienten muss unser gemeinsames Ziel sein“, unterstrich Prof. Dr. Heide Siggelkow, Göttingen. Patienten mit einem chronischen Hypoparathyreoidismus, der mit einer Standardtherapie nicht adäquat kontrolliert werden kann, lassen sich anhand einer Checkliste in der Allgemeinarzt-Praxis identifizieren und sollten dann zur weiteren Abklärung und zur Therapieeinleitung mit rhPTH(1-84) an einen Endokrinologen überwiesen werden. Literatur Clarke BL et al., J Clin Endocrinol Metab 2016, 101:2284–2299 Astor MC et al., J Clin Endocrinol Metab 2016, 101:3045–3053 Mitchell DM et al., J Clin Endocrinol Metab 2012, 97:4507–4514 Siggelkow H et al., 60. 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Ameri, Weidenstetten Als Beilage Nr. 448368 in: Der Internist 4/2018 Mit freundlicher Unterstützung der Shire Deutschland GmbH, Berlin Redaktion: Sabine Jost Corporate Publishing (verantwortlich im Sinne des § 55 Abs. 2 Rundfunkstaatsvertrag): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 Email: kundenservice@springermedizin.de Mit freundlicher Unterstützung der Shire Deutschland GmbH, Berlin Springer Medizin Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. ▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation. Natpar® ▼ 25/50/75/100 Mikrogramm/Dosis Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Wirkstoff: Parathyroidhormon (rDNA), hergestellt in E. coli mittels DNS-Rekombinationstechnik, identisch mit der 84-Aminosäuresequenz des endogenen menschlichen Parathyroidhormons. Zusammensetzung: Nach Rekonstitution enthält jede Dosis 25/50/75/100 Mikrogramm Parathyroidhormon (rDNA) in 71,4 Mikroliter Lösung. Jede Patrone enthält 350/700/1050/1400 Mikrogramm Parathyroidhormon (rDNA). Sonstige Bestandteile: Pulver: Natriumchlorid, Mannitol, Citronensäure-Monohydrat, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung). Lösungsmittel: Metacresol, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Zusatztherapie bei erwachsenen Patienten mit chronischem Hypoparathyreoidismus, deren Erkrankung sich durch die Standardtherapie allein nicht hinreichend kontrollieren lässt. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile, Strahlentherapie des Skeletts, maligne Skeletterkrankungen oder Knochenmetastasen, zu Therapiebeginn erhöhtes Risiko für Osteosarkome (z. B. bei der Knochenkrankheit Morbus Paget oder bei Erbkrankheiten), unklare Erhöhung der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase, Pseudohypoparathyreoidismus. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Hyperkalzämie, Hypocalcämie, Kopfschmerz, Hypoästhesie, Parästhesie, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Arthralgie, Muskelspasmen. Häufig: Hypomagnesiämie, Tetanie, Angst, Schlaflosigkeit, Somnolenz, Palpitationen, Hypertonie, Husten, Schmerzen Oberbauch, Muskelzucken, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerz in einer Extremität, Hyperkalzurie, Pollakisurie, Asthenie, Brustkorbschmerz, Ermüdung, Reaktionen an der Injektionsstelle, Durst, Anti-PTH-Antikörper positiv, 25-Hydroxycholecalciferol im Blut erniedrigt, Vitamin D erniedrigt. Warnhinweis: Enthält 0,32mg Natrium/Dosis. Weitere Angaben: s. Fach- und Gebrauchsinformation. Verschreibungspflichtig. Shire Pharmaceuticals Ireland Limited, 5 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irland. Stand der Information: April 2017. PDF: Chronischer Hypoparathyreoidismus - Herausforderungen, Therapieziele und -optionen bei Parathormon-Mangel

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