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24.09.2019 | Neuropathischer Schmerz | Sonderbericht | Onlineartikel | Bionorica ethics GmbH

Funktionelles MRT bei chronischen neuropathischen Schmerzen

THC moduliert die Schmerzverarbeitung im ACC

Patienten mit chronischen neuropathischen Schmerzen können von der zusätzlichen Gabe von cannabinoidbasierten Wirkstoffen profitieren. Neue Daten zeigen, dass Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) nicht nur die über das Endocannabinoid-System vermittelte Schmerzweiterleitung hemmt, sondern auch die zentrale Schmerzverarbeitung im anterioren cingulären Cortex (ACC) moduliert [1].

Die Therapie chronisch neuro-pathischer Schmerzen zielt im Wesentlichen darauf ab, die typische Symptomatik mit sensiblen Ausfällen, brennenden Dauerschmerzen, einschießenden Attacken und evozierten Schmerzen zu lindern. Insbesondere soll sie die Lebensqualität sowie die Alltagsfunktionalität der Patienten steigern, die häufig reduziert ist – bis hin zur dauerhaften Arbeitsunfähigkeit. Schmerzfreiheit kann bei Patienten mit neuropathischen Schmerzen meist nicht erreicht werden. Ein realistisches Therapieziel ist eine Schmerzreduktion um 30–50% [2].

Ein großes Problem der Therapie ist die mangelnde Adhärenz: Nach einem Monat haben häufig bereits 30% der Patienten ihre orale Therapie wieder abgesetzt, nach einem Jahr 70% [3]. Gründe sind häufig die nicht ausreichende Wirksamkeit sowie nicht tolerierte Nebenwirkungen. Die Gabe von cannabisbasierten Medikamenten zusätzlich zur bestehenden Schmerztherapie kann dazu beitragen, chronische neuropathische Schmerzen klinisch relevant zu reduzieren. Für die Wirksamkeit und Sicherheit von cannabisbasierten Wirkstoffen besteht die relativ beste Evidenz in der Indikation chronische neuropathische Schmerzen [4]. Zusätzlich zur Analgesie und Verbesserung der Schmerzverarbeitung zeigt THC auch direkte antiresignative und schlafverbessernde Effekte [5]. Diese haben häufig einen wesentlichen Einfluss auf die Lebensqualität chronisch schmerzkranker Patienten.

Einfluss auf das Endocannabinoid-System

Cannabisbasierte Wirkstoffe sind die einzigen Wirkstoffe, die gezielt das Endocannabinoid-System (ECS) adressieren. THC (Dronabinol) führt über die Bindung an Cannabinoid-1-Rezeptoren (CB1-Rezeptoren) zu einer retrograden Hemmung überschießender Neurotransmitteraktivitäten, sodass die Schmerzweiterleitung ge-hemmt wird [6, 7].

Darüber hinaus moduliert THC nach aktuellen Daten auch die zentrale Schmerzverarbeitung. In einer randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudie wurden die funktionellen Hirnveränderungen charakterisiert, die in die Modulation von chronischen neuropathischen Schmerzen durch THC involviert sind [1].

Studienteilnehmer waren 15 Patienten mit chronischen radikulären neuropathischen Schmerzen. Vor und nach sublingualer THC-Applikation (0,2mg/kg einmalig) wurden ein Schmerz-Assessment anhand einer visuellen Analog-Skala (VAS) sowie ein funktionelles MRT (fMRT) durchgeführt. Spezielle Analysen der Gehirn-Scans erlaubten Aussagen über die funktionelle Konnektivität des anterioren cingulären Cortex (ACC) und die schmerzassoziierte Netzwerkdynamik. Im ACC findet sich eine hohe Dichte an CB1-Rezeptoren [8]. Dies legt nahe, dass die Schmerzmodulation im ACC einen substanziellen Beitrag zur Cannabinoid-Analgesie leisten könnte.

THC reduzierte im Vergleich zu Placebo signifikant die Schmerzen der Patienten (p<0,005; Abb. 1) [1]. Die durch THC induzierte Analgesie war mit einer Reduktion der funktionellen Konnektivität zwischen dem ACC und dem somatosensorischen Cortex assoziiert. Darüber hinaus sagte der Grad der Reduzierung die schmerzlindernde Wirkung von THC voraus. Lokale Analysen zeigten eine Reduktion der Netzwerk-Konnektivität in bestimmten Arealen, die in die Schmerzverarbeitung involviert sind, insbesondere im dorsolateralen präfrontalen Cortex (DLPFC). Diese Reduktion korrelierte mit der individuellen Schmerzlinderung. Die analgetischen Wirkungen von THC würden damit zumindest teilweise durch die Induktion einer funktionalen Entkopplung zwischen übergeordneten regulatorischen Zentren für die Schmerzverarbeitung (ACC und DLPFC) und dem somatosensorischen Cortex vermittelt. 

Fallbeispiele: THC moduliert die Schmerzverarbeitung

Patienten mit refraktären chronischen neuropathischen Schmerzen können durch eine Add-on-Therapie mit THC von einer reduzierten Schmerzwahrnehmung und/oder einer verbesserten Lebensqualität profitieren. Dies zeigten Rudich et al. am Beispiel von zwei Jugendlichen (14 bzw. 15 Jahre alt) mit ausgeprägten neuropathischen Schmerzen aufgrund eines komplexen regionalen Schmerzsyndroms (Complex Regional Pain Syndrome, CRPS) Typ 1 [9]. Beide Patienten litten an weiteren typischen CRPS-Symptomen wie Allodynie, Hyperalgesie, diffuser Berührungsempfindlichkeit und Bewegungseinschränkung sowie Symptomen der autonomen Dysfunktion. Trophische Störungen lagen nicht vor. Darüber hinaus wiesen die Patienten depressive Symptome auf, einschließlich Stimmungsschwankungen und kognitive Defizite wie Konzentrationsstörungen, die mit schulischen Problemen, sozialem Rückzug und Schlafstörungen einhergingen. Die bisher eingesetzten Therapien hatten nicht zum gewünschten Therapieerfolg geführt.

Für die Therapie mit THC gilt der Grundsatz „Start low, go slow“. Bei beiden Patienten in diesem Fallbeispiel wurde die Therapie mit Dronabinol in einer Dosierung von 1x 5mg vor dem Zubettgehen begonnen und die Dosierung in 5-mg-Schritten gesteigert, bis der gewünschte therapeutische Effekt erreicht worden war oder intolerable Nebenwirkungen auftraten. Die Einschätzung der Verbesserung der Schmerz-intensität erfolgte auf einer numerischen Skala (0–100%). Patient 1 wurde auf eine maximale Dosis von 20mg Dronabinol 1x täglich vor dem Zubettgehen, Patient 2 wurde auf 25mg/d auftitriert. Die Behandlung wurde als wirksam eingestuft, wenn die Schmerzreduktion 30% oder mehr betrug und Verbesserungen der physischen und psychosozialen Funktionalität berichtet wurden.

Die Schmerzintensität wurde bei Patient 2 um 45% reduziert, bei Patient 1 zeigte sich keine Veränderung. Bei beiden Patienten verbesserte sich die affektive Schmerzkomponente, d.h. der Schmerz wurde besser toleriert. Außerdem zeigten sich nach vier Monaten erhebliche Verbesserungen physischer (Schlaf, Alltagsaktivitäten), psychosozialer (Stimmung, Beziehungen) und kognitiver (schulische Leistungen) Funktionen. Nebenwirkungen waren minimal und konnten durch eine langsame Dosis-titration oder -reduktion reduziert werden. Die Autoren fanden die Effekte auf die kognitive Leistung bemerkenswert: Kognition und Gedächtnis wurden relevant verbessert, trotz der häufig geäußerten Bedenken, dass Cannabinoide einen ungünstigen Effekt auf diese Funktionen haben können.


Interview mit dem Neurologen und Palliativmediziner Prof. Dr. Roman Rolke, Aachen

Verbesserte Lebensqualität bei einem breiten Spektrum von Patienten


Wie erleben Sie die Effekte von cannabisbasierten Wirkstoffen bei Ihren Patienten?

Rolke: Inzwischen behandele ich eine ganze Reihe von Patienten mit cannabisbasierten Wirkstoffen: junge Erwachsene mit muskulärer Spastik ebenso wie ältere Menschen mit schwer behandelbaren neuropathischen Schmerzen. Bei allen diesen Patienten erlebe ich vor allem eine Verbesserung der Lebensqualität, weil sich Cannabinoide auf ein breites Spektrum von Symptomen positiv auswirken. Während bei neuropathischen Schmerzen die Schmerzreduktion ausschlaggebend ist, ist es bei Tumorpatienten die Reduktion der Übelkeit.

Die Summe der vielen positiven Effekte von Tetrahydrocannabinol (THC) ist es, wodurch die Lebensqualität verbessert wird.

Worauf sollte der Neurologe bei der Behandlung besonders achten?

Rolke: Neurologen haben es oft mit neuropathischen Schmerzen zu tun, bei denen cannabisbasierte Wirkstoffe gut wirksam sein können. Bei manchen Patienten ist jedoch nicht klar, was hinter den Schmerzen steckt. Wenn hier die Wirksamkeit der üblichen Therapien nicht ausreicht oder erhebliche Nebenwirkungen auftreten, dann würde ich meinen Kollegen in der Neurologie empfehlen, einen Therapieversuch mit THC zu erwägen. Diese Patienten haben oft eine Arzt-Odyssee hinter sich und man sollte die Chance nutzen, die ihnen ein individueller Heilversuch mit THC bieten kann.

Für ältere Patienten finde ich es auch wichtig, dass wir bei THC nicht nur ein sehr gutes Verhältnis von Wirksamkeit und Verträglichkeit haben, sondern dass auch Symptome wie Appetitlosigkeit oder gedrückte Stimmung mitbehandelt werden, sodass mehrere Aspekte der Lebensqualität positiv beeinflusst werden.

Ältere oder multimorbide Patienten nehmen häufig viele Medikamente ein. Was ist bei Polypharmazie und Add-on-Therapie mit THC zu beachten?

Rolke: THC wird zu etwa zwei Drittel hepatisch und zu einem Drittel renal ausgeschieden. Durch den hepatischen Abbau über das Cytochrom-System können Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten auftreten. Eine verlängerte oder verstärkte THC-Wirkung entsteht bei gleichzeitiger Gabe von Medikamenten, die das Cytochrom-System hemmen, z.B. Omeprazol.

Ein verstärkter Abbau ist bei Komedikation mit cortisonhaltigen Präparaten, Carbamazepin oder Johanniskraut zu beobachten. Hier kann eine Dosis-erhöhung von THC notwendig sein. Um im Hinblick auf unerwünschte psychotrope Wirkungen auf der sicheren Seite zu sein empfehle ich, die THC-Dosis im Bereich von 5–20mg pro Tag zu halten.

Literatur

  1. Weizman L et al., Neurology 2018, 91:e1285–1294
  2. S1-Leitlinie „Pharmakologisch nicht interventionelle Therapie chronisch neuropathischer Schmerzen“. AWMF-Register-nummer: 030/114
  3. Yang M et al., Pain Medicine 2015, 16:2075–2083
  4. www.dgs-praxis-leitlinien.de/index.php/leitlinien/cannabis (letzter Zugriff: 1.8.2019)
  5. Lehre & Praxis Expertenkonsens, Heft 9, 10/2018, ISSN:2199–3564
  6. Wilson RI, Nicoll RA, Science 2002, 296:678–682
  7. Gauter B et al., Der Schmerz 2004, 18(Suppl 2):11–14
  8. Eggan SM, Lewis DA, Cereb Cortex 2006, 17:175–191
  9. Baron R et al., Lancet Neurol 2010, 9:807–819

Impressum

„Funktionelles MRT bei chronischen neuropathischen Schmerzen: THC moduliert die Schmerzverarbeitung im ACC“

Literatur und Interview

Artikel gedruckt in: InFo Neurologie & Psychiatrie, Band 21, Heft 9, September 2019, und Der Schmerz, Band 33, Heft 5, Oktober 2019 

Berichterstattung: Dr. Kirsten Westphal, Heimstetten

Mit freundlicher Unterstützung der Bionorica ethics GmbH, Neumarkt

Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg

Redaktion: Andrea Krahnert

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PDF: Funktionelles MRT bei chronischen neuropathischen Schmerzen - THC moduliert die Schmerzverarbeitung im ACC