Ovarial-Ca.: Wie geht es weiter, wenn die platinbasierte Chemo versagt?

Weder eine kombinierte Therapie aus Avelumab plus pegyliertem liposomalem Doxorubicin (PLD) noch eine Avelumab-Monotherapie waren der alleinigen PLD-Therapie im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben von Patientinnen mit platinresistenen oder -refraktären Ovarialkarzinomen überlegen. Allerdings zeigten sich Anhaltspunkte für eine mögliche Patientenselektion. Das Wichtigste in Kürze zu dieser Studie finden Sie am Ende des Artikels. Patientinnen mit Ovarialkarzinomen, die auf eine platinbasierte Chemotherapie nicht ansprechen oder nach der Primärtherapie eine Platinresistenz entwickeln, haben eine schlechte Prognose. In der offenen, dreiarmigen, randomisierten JAVELIN-Ovarian-200-Studie der Phase III haben Eric Pujade-Lauraine von der ARCAGY-GINECO-Gruppe, Paris, und Kollegen die Wirksamkeit und Sicherheit einer Avelumab-Monotherapie (10 mg/kg i. v. alle zwei Wochen) sowie eine Kombination aus Avelumab und pegyliertem liposomalem Doxorubicin (PLD, 40 mg/m2 i. v. alle vier Wochen) mit einer PDL-Monotherapie verglichen. Avelumab ist ein monoklonaler Antikörper aus der Gruppe der Checkpoint-Inhibitoren, der u. a. spezifisch an PD-L1 bindet, die hemmende Wirkung von PD-L1 auf zytotoxische CD8+-T-Zellen aufhebt und damit die T-Zell-Antwort gegenüber dem Tumor verstärkt. Die 566 vom 5. Januar 2016 bis 16. Mai 2017 eingeschlossenen Studienteilnehmerinnen wurden in 149 Kliniken in 24 Ländern behandelt. 75% der Patientinnen wiesen ein platinresistentes, 25% ein platinrefraktäres Ovarialkarzinom auf. Bei etwa jeweils der Hälfte der Patientinnen waren ein bzw. zwei bis drei Chemotherapiezyklen vorausgegangen. Als primäre Studienendpunkte wurden das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben definiert. Einzelne Subgruppenanalysen erfolgten im Hinblick auf die PD-L1- und die CD8-Expression. Kein Überlebensvorteil unter Checkpointhemmer erkennbar Bis zur Endanalyse am 19. September 2018 waren die Patientinnen der Kombinationsgruppe median 18,4 Monate, der PLD-Gruppe 17,4 Monate und der Avelumab-Gruppe 18,2 Monate beobachtet worden. In der Kombinationsgruppe waren die Studienteilnehmerinnen median 3,7 Monate progressionsfrei, in der PLD-Gruppe 3,5 Monate und in der Avelumab-Gruppe 1,9 Monate. Die Autoren errechneten ein progressionsfreies Überleben über zwölf Monate von 18% vs. 9% vs. 6%. Empfehlung der Redaktion Chemotherapie – Themenseite Die Chemotherapie spielt noch immer eine zentrale Rolle in der Krebstherapie – welche aktuellen Behandlungsoptionen bestehen und auf was zu achten ist, lesen Sie in vielfältigen Beiträgen auf der Themenseite. Für das Gesamtüberleben ergaben sich in der Kombinationsgruppe median 15,7 Monate, in der PLD-Gruppe 13,1 Monate und unter Avelumab: 11,8 Monate. Das 12-Monats-Gesamtüberleben lag in den drei Gruppen demnach bei 60% bzw. 57% bzw. 49%. Den Analysen zufolge konnte weder mit der Kombination Avelumab plus PLD noch mit Avelumab allein eine signifikante Verbesserung beim progressionsfreien Überleben oder beim Gesamtüberleben gegenüber der PLD-Monotherapie erreicht werden. Keine neuen Sicherheitsbedenken für Avelumab Weder für Avelumab allein noch für die Kombination mit der Chemotherapie wurden neue Sicherheitsbedenken erkennbar. Therapiebedingte unerwünschte Ereignisse vom Grad 3–6 traten bei insgesamt 69% der Patientinnen unter Kombinationstherapie, bei 59% der PLD-Gruppe und bei 50% der Avelumab-Gruppe auf. In den verschiedenen Therapiegruppen verteilten sich die Beschwerden folgendermaßen: In der Kombinationsgruppe zeigte sich bei 10% der Teilnehmerinnen ein Hand-Fuß-Syndrom, gegenüber 5% in der PLD-Gruppe und 0% unter Avelumab. Weitere Nebenwirkungen waren u. a. Hautausschläge: 6% vs. 2% vs. 0%; Fatigue: 5% vs. 2%. vs. 0%; Stomatitis: 5% vs. 3% vs. 0%; Anämie: 3% vs. 5% vs. 2% und Neutropenie: 5% vs. 5% vs. 0%. Schwere Begleiterscheinungen der Therapie traten bei 18% der Patientinnen in der Kombinationsgruppe, bei 11% der PLD-Gruppe und bei 7% der Avelumab-Gruppe auf. In der PLD-Gruppe und in der Avelumab-Gruppe verstarb je eine Patientin durch ein therapiebedingtes Ereignis. Etwa gleich viele Studienteilnehmerinnen (4% in der Kombinationsgruppe vs. 7% in der PLD-Gruppe) brachen die Therapie wegen unerwünschter Nebenwirkungen ab. Hinweise aus den Subgruppenanalysen Subgruppenanalysen lassen vermuten, dass eine kleine Untergruppe von Patientinnen ohne primäre Platinresistenz oder mit PD-L1- und/oder CD-8-Expression dennoch einen Nutzen durch die Kombinationstherapie hat, wie sich dies bereits in früheren Studien angedeutet hat. Pujade-Lauraine und Kollegen weisen allerdings darauf hin, dass diese Resultate aus Erhebungen mit nur wenigen Patientinnen stammen und deshalb mit Vorsicht interpretiert werden müssen. Dennoch könnten sich künftige Studien mit Checkpointhemmern in Kombination mit PLD bei diesen speziellen Patientinnen lohnen. Das Wichtigste in Kürze Frage: Welche Vorteile für das progressionsfreie und das Gesamtüberleben ergeben sich bei Patientinnen mit platinresistentem oder platinrefraktärem Ovarialkarzinom durch eine Behandlung mit Avelumab als Monotherapie oder in Kombination mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin (PLD) gegenüber einer PLD-Monotherapie? Antwort: Insgesamt ist für beide Therapiegruppen kein signifikanter Unterschied zur PLD-Monotherapie erkennbar. In Subgruppenanalysen deuten sich mögliche Vorteile für PD-L1- und/oder CD8-positive Patientinnen an. Bedeutung: In künftigen Studien mit Checkpoint-Inhibitoren könnte eine entsprechende Patientenselektion ggf. neue Erkenntnisse zu dieser Patientinnengruppe bringen. Einschränkung: In den Untergruppen zur Untersuchung der Biomarker war aufgrund der geringen Probandenzahl keine statistisch relevante Aussage möglich.

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