Deucravacitinib – neuer First-in-Class-Wirkstoff bei Plaque-Psoriasis

Deucravacitinib von Bristol Myers Squibb ist ein selektiver, allosterischer Tyrosinkinase-2-Inhibitor und der erste Vertreter dieser neuen Klasse niedermolekularer Wirkstoffe. Eingesetzt wird das oral einzunehmende Medikament zur systemischen Behandlung Erwachsener mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis. >>Mehr zum Galenus-von-Pergamon-Preis Deucravacitinib ist ein allosterischer Hemmer der Tyrosinkinase-2, die an der Signaltransduktion von Entzündungsmediatoren beteiligt ist. Diese Hemmung blockiert die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine. Bristol Myers Squibb × Psoriasis ist eine chronisch-entzündliche Hauterkrankung, unter der in Deutschland bis zu zwei Millionen Menschen leiden. Bei 80–90 Prozent manifestiert sie sich in Form der Plaque-Psoriasis. Deren mittelschwere bis schwere Form ist insbesondere durch die deutlichen Hautsymptome für die Betroffenen oft stark belastend und kann zu psychosozialen Beeinträchtigungen, Stigmatisierung und verringerter Lebensqualität führen. Etwa die Hälfte der so Erkrankten gilt als unter- oder fehlversorgt. Nach wie vor besteht Bedarf an neuartigen Therapien, die wirksam, gut verträglich und zugleich einfach anzuwenden sind. Neues Therapieziel Eine neue Behandlungsoption ist der Tyrosinkinase-2 (TYK2)-Inhibitor Deucravacitinib (Sotyktu®), der in Deutschland im April 2023 auf den Markt gekommen ist. Das intrazelluläre Enzym TYK2 vermittelt die Signalübertragung von Interleukin-23 (IL-23), IL-12 und Typ-I-Interferonen. Diese Zytokine sind mit dem Auftreten unterschiedlicher immunvermittelter Erkrankungen verbunden. Menschen mit TYK2-Genvarianten, die zu einem Funktionsverlust der Tyrosinkinase führen, haben ein geringeres Risiko für das Auftreten von Psoriasis und anderen immunvermittelten Erkrankungen, ohne dass jedoch eine Assoziation mit einem erhöhten Infektionsrisiko, kardiovaskulären Erkrankungen, venösen Thromboembolien, Mortalität oder Malignität festgestellt wurde. Diese Eigenschaften machen TYK2 zu einem äußerst attraktiven Therapieziel für neuartige Psoriasis-Behandlungen. Erster allosterischer TYK2-Inhibitor Deucravacitinib führt zu einer allosterischen Hemmung von TYK2 und inhibiert damit hochselektiv ein für die Pathogenese der Plaque-Psoriasis zentrales Enzym der intrazellulären Signaltransduktion. In der Europäischen Union ist Deucravacitinib der bislang einzige Vertreter der neuen Klasse der allosterischen niedermolekularen TYK2-Inhibitoren („First-in-Class“). Indiziert ist Deucravacitinib zur Behandlung Erwachsener mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die für eine systemische Therapie infrage kommen. Deucravacitinib wird einmal täglich oral eingenommen. Während der Behandlung ist weder ein routinemäßiges Monitoring noch eine Dosistitration erforderlich. Zwei Zulassungsstudien Die Wirksamkeit und Sicherheit von Deucravacitinib wurde in den zulassungsrelevanten, globalen Phase-III-Studien POETYK PSO-1 und POETYK PSO-2 bei Menschen mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis untersucht [1, 2]. Insgesamt wurden 1.686 Patientinnen und Patienten eingeschlossen, die zu Beginn im Verhältnis 2:1:1 auf drei Behandlungsarme randomisiert wurden: 843 erhielten Deucravacitinib 6 mg 1× täglich, 422 den Phosphodiesterase-4-Hemmer Apremilast 30 mg 2× täglich und 421 erhielten Placebo. In beiden Studien wurden die Teilnehmenden des Placebo-Arms in Woche 16 auf Deucravacitinib umgestellt. Koprimäre Endpunkte der Studien waren der Anteil an Patientinnen und Patienten, die nach 16 Wochen im Vergleich zu Placebo ein PASI (Psoriasis Area and Severity Index)-75-Ansprechen bzw. einen sPGA (static Physician Global Assessment)-Score von 0 oder 1 (klares Hautbild/fast klares Hautbild) erreichten. In beiden klinischen Studien und jeweils zu Woche 16 sowie 24 erzielten jeweils deutlich mehr Patientinnen und Patienten unter Deucravacitinib einen sPGA-Score von 0/1, ein PASI-75-Ansprechen und ein PASI-90-Ansprechen als unter Placebo bzw. der 2× täglichen Gabe von Apremilast. In der Studie POETYK PSO-1 wurde in Woche 16 ein PASI 75 bei 58 Prozent unter Deucravacitinib, bei 35 Prozent unter Apremilast und bei 13 Prozent unter Placebo erreicht. Die Wirkung der Behandlung mit Deucravacitinib war früh zu erkennen, wobei das maximale PASI-75-Ansprechen bis Woche 24 erreicht und bis Woche 52 aufrechterhalten wurde. Darüber hinaus wurde gegenüber Placebo und Apremilast in den Wochen 16 und 24 eine deutliche Verbesserung der Symptomlast und der Lebensqualität beobachtet. Gutes Sicherheitsprofil Die Therapie mit Deucravacitinib wurde gut vertragen. Nach 52 Wochen lag die EAIR (exposureadjusted incidence rate) der häufigsten Nebenwirkungen (≥ 5 Prozent in einem der Behandlungsarme) mit Ausnahme einer leicht erhöhten Rate an Nasopharyngitis auf Placeboniveau. Die Langzeitwirksamkeit sowie das gute Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil wurden inzwischen in der laufenden Extensionsstudie POETYK PSO-LTE über einen Zeitraum von bis zu 112 Wochen bestätigt [3]. Neben der Plaque-Psoriasis wird Deucravacitinib derzeit in klinischen Therapiestudien zu verschiedenen immunvermittelten Erkrankungen, u. a. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und systemischem Lupus erythematodes, untersucht. Deucravacitinib nutzt Allosterie der Tyrosinkinase-2 Deucravacitinib ist ein niedermolekularer, selektiver, allosterischer Hemmer der Tyrosinkinase-2 (TYK2), die zu den Januskinasen (JAK) gehört. TYK2 vermittelt die Signaltransduktion der Zytokine Interleukin-23 (IL-23), IL-12 und Typ-I-Interferone, die u. a. für die Differenzierung von T-Zellen bzw. Reifung von Immunzellen, die Zytokinausschüttung und die Antikörperproduktion verantwortlich sind. Bei der Plaque-Psoriasis setzen aktivierte dendritische Zellen in der chronisch entzündeten Haut IL-23 frei. Deucravacitinib bindet selektiv an die regulatorische Domäne von TYK2 und stabilisiert diese, wodurch der inaktive Zustand des Enzyms fixiert wird. Diese allosterische Hemmung der TYK2-Kinaseaktivität durch Deucravacitinib verhindert die Signalweiterleitung über die TYK2-assoziierten Zytokinrezeptoren und somit die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine und Chemokine. Über 20 Jahre Forschungserfahrung in der Immunologie Branche: Der New Yorker Pharmakonzern Bristol Myers Squibb ging 1989 aus dem Zusammenschluss zweier amerikanischer Traditionsunternehmen hervor, deren Ursprünge bis in die Mitte des 19. Jahrhunderts reichten. Der Hersteller entwickelt und vermarktet ausschließlich verschreibungspflichtige Originale vor allem in den Anwendungsgebieten Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen sowie Autoimmunerkrankungen. Mit dem PD1-Antagonisten Nivolumab (Opdivo®) gehört BMS zu den Wegbereitern der Krebsimmuntherapie. 2020 übernahm der Konzern den Orphan-Drug-Anbieter Celgene und baute damit sein Onkologie- und Immunologiegeschäft aus. Weltweit sind für BMS über 34.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter tätig, davon rund 1.100 in Deutschland (München). Umsatz und Gewinn: 2022 wurden rund 46,2 Milliarden Dollar erwirtschaftet. Der Gewinn erreichte nach Steuern knapp 6,4 Milliarden Dollar. F&E-Ausgaben: Im jüngsten Berichtsjahr gab BMS rund 9,5 Milliarden Dollar für Produktentwicklungen aus, was einer F&E-Quote von fast 21 Prozent entspricht. Pipeline: Stand Ende April 2023 weist BMS über 50 Wirkstoffe in klinischen Programmen zu mehr als 40 Indikationen aus, davon 28 in Phase III. Neben Indikationserweiterungen für Nivolumab bzw. dessen Kombinationen mit Ipilimumab und Relatlimab befinden sich Mavacamten (gegen hypertrophe Kardiomyopathie) und Milvexian (zur Sekundärprophylaxe von Schlaganfällen) in der Entwicklung. Weitere Kandidaten sind der Interleukin-13-Inhibitor Cendakimab (gegen eosinophile Ösophagitis) und ein Lysophosphatidsäurerezeptor-1-Antagonist (gegen Lungenfibrose). Auch Deucravacitinib wird in weiteren immunologischen Indikationen untersucht. Quelle: ÄrzteZeitung

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