Zulassungserweiterung für Ceftolozan/Tazobactam

Die Zulassung des Antibiotikums Ceftolozan/Tazobactam ist im August 2019 von der Europäischen Kommission erweitert worden: Es darf nun auch zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit im Krankenhaus erworbener Pneumonie (hospital-acquired pneumonia, HAP), einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie (ventilator-associated pneumonia, VAP) eingesetzt werden. Grundlage für die Zulassungserweiterung von Ceftolozan/Tazobactam waren die Ergebnisse der Phase-III-Studie ASPECT-NP [1]. Die Daten wurden beim DIVI-Kongress Anfang Dezember 2019 vorgestellt. Die Kombination aus dem Cephalosporin Ceftolozan und dem Beta-Laktamase-Inhibitor Tazobactam ist als Zerbaxa® bereits seit 2015 für die Behandlung von Erwachsenen mit komplizierten intraabdominellen Infektionen, akuter Pyelonephritis und komplizierten Harnwegsinfektionen zugelassen (Dosierung: 1,5g alle 8 Stunden) [2]. In der ASPECT-NP-Studie wurden die Wirksamkeit und Verträglichkeit bei Patienten mit im Krankenhaus erworbener Pneumonie untersucht (neue Dosierung: 3g alle 8 Stunden) [1]. Die Studie ist eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde Nichtunterlegenheitsstudie der Phase III, die in 263 Zentren in 34 Ländern durchgeführt wurde. In die Studie wurden 726 erwachsene Patienten mit HAP aufgenommen, die intubiert waren und mechanisch beatmet wurden. Randomisiert erhielten 362 Patienten Ceftolozan 2g/Tazobactam 1g intravenös und 364 Patienten Meropenem 1g intravenös jeweils alle acht Stunden für acht bis 14 Tage. Primärer Endpunkt war das klinische Ansprechen zur TOC (Test-of-Cure)-Visite, die sieben bis 14 Tage nach dem Ende der Behandlung stattfand. Das klinische Ansprechen war als vollständiges Abklingen oder signifikante Verbesserung der Anzeichen und Symptome der Index-Infektion definiert. Wichtiger sekundärer Endpunkt war die Gesamtsterblichkeit an Tag 28. Beide Endpunkte wurden in der Intention-to-Treat (ITT)-Population erhoben, welche alle randomisierten Patienten umfasste. Klinisches Ansprechen Die Kombination Ceftolozan/Tazobactam war Meropenem in der klinischen Heilungsrate bei der TOC-Visite nicht unterlegen: Klinisch geheilt waren in der ITT-Gruppe 54,4% der Patienten (197/362 Patienten) unter der Kombination und 53,3% (194/364) unter Carbapenem-Behandlung. In der Untergruppe der Patienten mit VAP sprachen 55,9% (147/263) auf Ceftolozan/Tazobactam und 57,0% (146/256) auf Meropenem an, bei den Patienten mit beatmungspflichtiger HAP lagen die Ansprechraten bei 50,5% (50/99) bzw. 44,4% (48/108). In der Subgruppe der Patienten mit einer Bakteriämie durch gramnegative respiratorische Erreger lag die klinische Heilungsrate mit 36,0% (9/25) unter Ceftolozan/Tazobactam deutlich höher als unter Meropenem mit 10,5% (2/19). Wirkung auf Gesamtsterblichkeit Ebenso war Ceftolozan/Tazobactam in der Wirkung auf die Gesamtletalität an Tag 28 mit 24,0% (87/362) Meropenem mit 25,3% (92/364) nicht unterlegen. In der Untergruppe der Patienten mit VAP betrug die Gesamtletalität mit Ceftolozan/Tazobactam 24,0% (63/263) und 20,3% (52/256) mit Meropenem. Patienten mit beatmungspflichtiger HAP verstarben bei Behandlung mit Ceftolozan/Tazobactam deutlich seltener (24,2% [24/99]) als Patienten, die mit Meropenem behandelt wurden, sie hatten an Tag 28 eine Gesamtletalität von 37,0% (40/108) (Abb.1). Abb. 1: ASPECT-NP-Studie: Gesamtletalität an Tag 28 (modiﬁziert nach [1]) Springer Medizin Verlag GmbH × Bei Patienten, die bereits mit anderen Antibiotika vorbehandelt waren, betrug die Letalität bei Ceftolozan/Tazobactam-Therapie 22,3% (71/318), unter Meropenem 25,7% (83/323). Bei Patienten, die auf ihre bisherige antibiotische Therapie nicht ausreichend angesprochen hatten, senkte Ceftolozan/Tazobactam die Letalitätsrate besonders deutlich auf 22,6% (12/53) im Vergleich zu 45,0% (18/40) unter Meropenem. Auch in dieser Subgruppe zeigte sich keine Unterlegenheit der Kombinationstherapie mit Ceftolozan/Tazobactam gegenüber der Carbapenem-Monotherapie. Verträglichkeit Häufigste Nebenwirkungen (≥5%) waren bei Behandlung mit Ceftolozan/Tazobactam Diarrhö, erhöhte Alanin-Aminotransferase- und Aspartat-Aminotransferase-Werte. Die Nebenwirkungen waren generell von leichtem bis mittelschwerem Ausmaß [1]. Obwohl in die ASPECT-NP-Studie nur beatmete Patienten aufgenommen wurden, die eine besonders schlechte Prognose hatten, erwies sich hochdosiertes Ceftolozan/Tazobactam (3g alle 8 h) als eine geeignete und gut verträgliche Behandlungsoption für diese schwer kranken Patienten [1]. Im Krankenhaus erworbene Pneumonien Bei im Krankenhaus erworbenen Pneumonien (hospital-acquired pneumonia = HAP) werden drei Formen unterschieden [6]. HAP: im Krankenhaus erworbene Pneumonie, die mindestens 48 Stunden nach der Aufnahme ins Krankenhaus auftritt VAP: beatmungsassoziierte Pneumonie, die mindestens 48 Stunden nach der mechanischen Beatmung auftritt beatmungspflichtige HAP: bei Patienten mit HAP, wenn aufgrund der Verschlechterung ihres Gesundheitszustands eine Beatmung notwendig wird Letalität: Die Letalität variiert mit der Diagnose. Sie ist an Tag 28 der HAP bei Patienten mit beatmungspflichtiger HAP mit 39,4% deutlich höher als mit 27% bei Patienten mit einer VAP oder mit 21,7% bei Patienten mit einer nicht beatmungspflichtigen HAP [7]. Schwierige Diagnose: Die klinische Diagnose einer HAP ist schwierig. In den meisten Leitlinien werden die von Johanson formulierten Kriterien empfohlen mit dem Nachweis eines neuen oder progredienten Infiltrats in der Röntgenuntersuchung des Thorax in Kombination mit zwei der drei folgenden Kriterien: Leukozyten >10.000/nl bzw. <4.000/nl, Fieber ≥38,3°C sowie purulentes Sekret [4]. Wirkungsspektrum von Ceftolozan/Tazobactam Die Antibiotika-Kombination Ceftolozan/Tazobactam wirkt gegen ein breites Spektrum gramnegativer Erreger. In der Dosierung von 3g/8h penetriert das Antibiotikum gut in den pulmonalen epithelialen Flüssigkeitsfilm (ELF). Das Cephalosporin Ceftolozan wirkt bakterizid, indem es über die Bindung an Penicillin-bindende Proteine die bakterielle Zellwandsynthese hemmt. Tazobactam ist ein Inhibitor zahlreicher molekularer Klasse-A-Beta-Laktamasen, einschließlich CTX-M-, SHV- und TEM-Enzymen [2]. Die Wirksamkeit wurde in klinischen Studien für die folgenden Erreger von HAP, einschließlich VAP nachgewiesen, die in vitro empfindlich gegen Ceftolozan/Tazobactam waren: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa und Serratia marcescens [3]. Dosierung Während Ceftolozan/Tazobactam zur Behandlung von komplizierten intraabdominellen Infektionen, komplizierten Harnwegsinfektionen und akuter Pyelonephritis in einer Dosis von 1,5g alle acht Stunden infundiert wird, wird es bei der Behandlung von Patienten mit im Krankenhaus erworbener Pneumonie höher dosiert: Hier wird Ceftolozan/Tazobactam bei einer Kreatininclearance von >50ml/min in einer Dosis von 3g alle acht Stunden für acht bis 14 Tage angewendet [2]. Bei einer Kreatininclearance von 30–50ml/min werden 1,5g Ceftolozan/Tazobactam und bei einer Kreatininclearance von 15–29ml/min 750mg Ceftolozan/Tazobactam alle acht Stunden infundiert [2]. Ein essentieller Faktor bei der Behandlung von HAP einschließlich VAP ist die Fähigkeit des Antibiotikums, in den ELF der Lunge zu penetrieren, um an den Ort der Infektionsquelle zu gelangen. Für Beta-Lactam-Antibiotika ist hier die Zeitdauer des Wirkstoffspiegels oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) der Erreger eine wichtige Kenngröße [4]. In einer Pharmakodynamik/Pharmakokinetik-Studie lag die ELF-Konzentration von Ceftolozan während des gesamten Dosisintervalls über 8mg/l (bei einer Dosierung von 3g alle 8 Stunden; Abb. 2), die von Tazobactam über 1mg/l [3]. Abb. 2: Konzentration von Ceftolozan im pulmonalen epithelialen Flüssigkeitsﬁlm der Lunge (modiﬁziert nach [5]) Springer Medizin Verlag GmbH × Literatur Kollef MH et al., Lancet Infect Dis 2019, 19:1299–1311 EPAR der EMA zu Zerbaxa®, Stand: 8. November 2019 Fachinformation Zerbaxa®, Stand: August 2019 Dalhoff K et al., https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/020–013.html; Zugriff am 27.12.2019 Caro L et al., Poster presented at 28th ECCMID, April 21–24 2018, Madrid, Spain, Poster 2225 FNIH, https://fnih.org/what-we-do/biomarkers-consortium/programs/ventilator-acquired-bacterial-pneumonia; Zugriff am 8.12.2019 Talbot GH et al., J Infect Dis 2019, 219:1536–1544 Impressum Launch-Satellitensymposium „Gramnegative Infektionen – Bleibt alles beim Alten?“, anlässlich des 19. Kongresses der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin e.V. (DIVI), Hamburg, 5. Dezember 2019 Berichterstattung: Dr. Susanne Heinzl, Stuttgart Artikel gedruckt in PNEUMONEWS, Band 12, Heft 2 , Februar 2020 Mit freundlicher Unterstützung der MSD SHARP & DOHME GmbH, Haar Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Katharina Finis Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF: Im Krankenhaus erworbene Pneumonie - Zulassungserweiterung für Ceftolozan/Tazobactam DE-ZER-00035

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