Eladocagene exuparvovec – die erste Gentherapie zur Behandlung des AADC-Mangels

Eladocagene exuparvovec von PTC Therapeutics ist die erste zugelassene Gentherapie zur Behandlung des AADC (Aromatische-LAminosäure-Decarboxylase)-Mangels. Sie kann Kindern mit dieser seltenen Erkrankung dazu verhelfen, Meilensteine der motorischen Entwicklung zu erreichen und neue kognitive Fähigkeiten zu erlangen. Eladocagene exuparvovec wird in das Putamen injiziert und liefert über den Vektor rAAV2 die für das AADC-Enzym kodierende cDNA. Die Expression von AADC ermöglicht die Dopamin-Synthese. PTC Therapeutics × >>Mehr zum Galenus-von-Pergamon-Preis AADC-Mangel ist eine sehr seltene, autosomal-rezessiv vererbte neurometabolische Erkrankung. Ursache sind Mutationen im Dopa-Decarboxylase (DDC)-Gen, das für das Enzym AADC kodiert. Dieses Enzym spielt eine Schlüsselrolle in der Neurotransmittersynthese. Der Gendefekt hat einen kombinierten Mangel an Dopamin, Serotonin, Adrenalin und Noradrenalin zur Folge. Diese Neurotransmitter sind für die motorische Entwicklung, das Verhalten und die autonomen Funktionen erforderlich. Bedingt durch den Mangel an Dopamin erreichen Kinder mit dem häufigsten Phänotyp nicht die Meilensteine der motorischen Entwicklung. Auch die okulogyren Krisen – anhaltende unwillkürliche Episoden des Seitwärts- oder Aufwärtsrollens der Augen – als eines der Hauptsymptome des AADC-Mangels sind auf den Dopaminmangel zurückzuführen. Die meisten Patientinnen und Patienten erwerben ihr Leben lang weder sprachliche noch motorische Fähigkeiten. Die bisherigen Behandlungsmöglichkeiten sind nicht oder nur wenig wirksam. Lebensverändernde Therapie Mit der seit August 2022 in Deutschland verfügbaren, einmalig durchzuführenden Gentherapie mit Eladocagene exuparvovec (Upstaza™) gibt es für Patientinnen und Patienten mit AADC-Mangel erstmals eine zugelassene, krankheitsmodifizierende und lebensverändernde Therapie. Sie ist indiziert zur Behandlung von Betroffenen ab 18 Monaten mit klinisch, molekularbiologisch und genetisch bestätigtem AADC-Mangel mit einem schweren Phänotyp. Im Rahmen einer stereotaktischen Operation wird Eladocagene exuparvovec einmalig bilateral in das Putamen infundiert und so das funktionelle DDC-Gen eingebracht. Als zentraler Bestandteil der Basalganglien ist das Putamen für motorische Kontrolle, Lernen, Verhalten und Emotionen verantwortlich. Effekt schon nach drei Monaten Wirksamkeit und Sicherheit der Gentherapie sind durch zwei klinische Studien und eine Compassionate-Use-Studie mit zusammen 26 Patientinnen und Patienten im Alter von 19 Monaten bis 8,5 Jahren zum Zeitpunkt der Operation dokumentiert – elf von ihnen mit einem Follow-up von mehr als fünf Jahren [1]. Vor Einschluss in die Studien hatte keines der Kinder motorische Meilensteine erreicht. Schon drei Monate nach der Operation setzten erste motorische Verbesserungen ein, die weiter zunahmen und über den bisherigen Beobachtungszeitraum anhielten. Als objektiver Nachweis der Wirksamkeit zeigte sich in der Positronen-Emissions-Tomographie ein dauerhafter Anstieg der Dopaminsynthese im Putamen. Kinder können allein sitzen Grob- und Feinmotorik wurden mit zwei validierten Scores bewertet. In beiden Scores nahmen die im ersten Jahr erzielten Verbesserungen im zweiten Jahr noch zu. Anschließend blieben sie bis Jahr fünf stabil. Etwa 70 Prozent der Kinder konnten zwei Jahre nach der Behandlung ihre Kopfbewegungen kontrollieren und 65 Prozent ohne Unterstützung sitzen. Diese Meilensteine hätten sie ohne die Gentherapie nicht erreicht. Drei im frühen Alter (2,0; 2,5 bzw. 4,2 Jahre) operierte Jungen konnten zwei Jahre nach Durchführung der Gentherapie ohne fremde Hilfe gehen. Auch die kognitiven und sprachlichen Fähigkeiten der Kinder besserten sich anhaltend. Symptome des AADC-Mangels wie Stimmungsschwankungen und exzessives Schwitzen sowie die Schwere der okulogyren Krisen gingen ebenfalls zurück. Wenngleich alle Kinder von der Therapie profitierten, war der Behandlungseffekt bei jüngeren deutlicher als bei älteren. Dies ist vermutlich auf die ausgeprägtere neuronale Plastizität im jüngeren Lebensalter zurückzuführen. Die Lebensqualität der Eltern verbesserte sich in allen vier erfassten Domänen (körperliche Gesundheit, psychologisches Befinden, zwischenmenschliche Beziehungen und Umweltfaktoren wie finanzielle Ressourcen und Wohnumfeld). Körpergewicht nimmt zu Üblicherweise zeigen Kinder mit schwerem AADC-Mangel ab dem zweiten Lebensjahr kaum noch eine Gewichtszunahme. Während der zwölf Monate vor der Gentherapie hatten die in die Studien eingeschlossenen Kinder nur um durchschnittlich 9,4 Prozent zugenommen. Im Jahr nach der Gentherapie betrug die Gewichtszunahme 26 Prozent und im zweiten Jahr 17,6 Prozent. Als häufigste Nebenwirkungen traten Dyskinesien (92 Prozent der Patientinnen und Patienten) sowie Pyrexie (96 Prozent) auf. Die Dyskinesien waren gut behandelbar und nahmen innerhalb von zehn Monaten ab. Nach der Behandlung waren bei den meisten Kindern innerhalb der ersten zwölf Monate mindestens einmal Antikörper gegen den viralen Vektor nachweisbar. Sie gingen aber weder mit vermehrten Nebenwirkungen noch mit einer verminderten Wirksamkeit einher. (hma) Eladocagene exuparvovec liefert funktionierendes Gen Eladocagene exuparvovec ist ein Arzneimittel zur Gentherapie, das die Expression der humanen Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (hAADC) ermöglicht. Als Vektor für die cDNA des humanen Dopa-Decarboxylase (DDC)-Gens dient ein nicht replizierendes, apathogenes, rekombinantes Adeno-assoziiertes Virus vom Serotyp 2 (rAAV2). Patientinnen und Patienten erhalten eine Gesamtdosis von 1,8×1011 Vektorgenomen, aufgeteilt in je zwei Infusionen pro Putamen, im Rahmen einer stereotaktischen Operation. Nach der Applikation gelangt das Virus mittels Endozytose in die sich nicht teilenden Zielzellen des Putamens, in denen das Viruskapsid entfernt wird. Anschließend transloziert das Virusgenom in den Zellkern, wo es als ringförmiges extrachromosomales Episom stabil und langfristig verbleibt. Die Synthese des AADC-Enzyms mit nachfolgender Dopamin-Produktion fördert die motorische Entwicklung der behandelten Patientinnen und Patienten. Das Risiko von Insertionsmutationen ist minimal. 25 Jahre Entwicklungs-Knowhow gegen seltene Erkrankungen Branche: PTC Therapeutics begeht 2023 sein 25-jähriges Firmenjubiläum. Das börsennotierte Unternehmen mit Stammsitz in South Plainfield, USA, hat sich auf die Entwicklung neuer Medikamente – kleine Moleküle ebenso wie Gentherapien – gegen seltene Krankheiten spezialisiert. International unterhält PTC Zweigstellen in 50 Ländern; die deutsche Dependance befindet sich in Frankfurt am Main. Erste Erfolge erzielte PTC mit Präparaten gegen Duchenne-Muskeldystrophie, die gegenwärtig den größten Umsatzanteil ausmachen. Darüber hinaus werden Erlöse mit Forschungskooperationen und Lizenzpartnerschaften erwirtschaftet. Beispielsweise war PTC an der Entwicklung des oralen Spleiß-Modifikators Risdiplam beteiligt, den Roche global gegen spinale Muskelatrophie vermarktet. Umsatz und Gewinn: Produktverkäufe und Erträge aus Allianzen summierten sich 2022 auf 699 Millionen Dollar. Nach Steuern weist PTC rund 559 Millionen Dollar Verlust aus. Dieses Jahr sind zwischen 940 Millionen und einer Milliarde Dollar Umsatz angepeilt. F&E-Ausgaben: Mit 652 Millionen Dollar fielen die Entwicklungsausgaben zuletzt fast so hoch aus wie die Gesamteinnahmen. Pipeline: Aktuell berichtet das Unternehmen von „mehreren klinischen Studien“ in den Indikationsgebieten Leukämie, Duchenne-Muskeldystrophie, diffuses intrinsisches Ponsgliom und hochgradig malignes Gliom (DIPG), Leiomyosarkom, Ovarialkarzinom sowie spinale Muskelatrophie. Als wichtige Kandidaten wurden zuletzt Vatichinon und Sepiapterin genannt – beides orale Wirkstoffe, die sich bereits in Phase-III-Studien befinden: Vatichinon unter anderem gegen Friedreich-Ataxie, Sepiapterin gegen Phenylketonurie. (cw) Quelle: ÄrzteZeitung

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