Biosimilars: Die regulatorischen Herausforderungen

Durch neue Biosimilars wird die Therapielandschaft mit Biologika immer komplexer – eine Herausforderung nicht nur für Ärzte und Patienten, sondern auch die Nachverfolgbarkeit von Nebenwirkungen. Denn das Original-Biologikum und seine Biosimilars tragen in der Regel identische Wirkstoffnamen. Nicht nur die Zahl der Biosimilars insgesamt, sondern auch der Biosimilars zu jedem einzelnen Original-Biologikum nimmt zu. Der Markt entwickelt sich explosionsartig. Dies macht nicht nur die Therapieentscheidung komplexer und erfordert einen nicht unerheblichen Zeitaufwand für die Aufklärung des Patienten. Die eindeutige Dokumentation von Markenname und idealerweise Chargennummer des Medikamentes, das der Patient erhält, ist entscheidend, um mögliche Nebenwirkungen eindeutig dem verursachenden Präparat zuordnen zu können. Denn Biosimilars werden in der Regel unter dem gleichen internationalen Freinamen (International Nonproprietary Name, INN) wie das Originalprodukt auf den Markt gebracht. Vor diesem Hintergrund sprachen sich die Referenten während eines Workshops bei der 6. Jahrestagung „House of Pharma & Healthcare“ übereinstimmend für die verpflichtende Verordnung von Biologika mit Handelsnamen und Dokumentation desselben zusammen mit der Chargennummer aus. Wie wichtig dies im Sinne der klaren Zuordnung von Nebenwirkungsmeldungen wäre, unterstreicht die Tatsache, dass jährlich zirka 5500 unvollständige Meldungen von Nebenwirkungen eingehen, die somit nicht eindeutig einem Präparat zugeordnet werden können [1]. Diese sollte man zwar differenziert betrachten, da es sein kann, dass die Meldebögen zum Teil nicht richtig ausgefüllt wurden, so Dieter Wiek, Vizepräsident der Deutschen Rheuma-Liga. Dennoch müsse es Ziel sein, eine einheitliche, wenn möglich international gültige und praktikable Umsetzung der gesetzlichen Rahmenbedingungen zur Arzneimittelsicherheit und Pharmakovigilanz zu entwickeln, so der Tenor der Expertenrunde. Austauschbarkeit und Therapiewechsel Bei Generika klassifizieren die Zulassungsbehörden die Referenzprodukte in der Regel als austauschbar. Dies ermöglicht die automatische Substitution durch den Apotheker. Anders bei Biologika: Die Klassifizierung als Biosimilar durch die europäische Zulassungsbehörde (EMA) bedeutet nicht, dass eine Austauschbarkeit vorliegt. Die rechtlich bindende Entscheidung, ob ein Biosimilar mit seinem Referenzprodukt austauschbar und somit eine Substitution zulässig ist, obliegt jedem einzelnen EU-Mitgliedsstaat [2[. In Deutschland ist die automatische Substitution von Biologika nicht erlaubt, außer für „wirkstoffidentische Biologika“ (sog. Bioidenticals, die aus einer Produktion stammen, aber unter unterschiedlichen Handelsnamen vermarktet werden) [3]. Die Entscheidung über den Austausch liegt also beim Arzt. Dennoch fühlen sich derzeit Ärzte und Patienten oftmals zur Umstellung ohne medizinische Indikation, also aus Kostengründen, gedrängt – Ärzte durch KVen und Quoten, Patienten durch ihren Arzt. Eine automatische Substitution lehnen sowohl Fachkreise als auch Patienten ab, wie Professor Franz Hartmann, Facharzt für Innere Medizin und Gastroenterologie in Frankfurt am Main, und Dieter Wiek berichteten. Herausforderung Pharmakovigilanz Die Politik sieht ihren Part zur Pharmakovigilanz bei biologischen Arzneimitteln als erfüllt an, wie einem schriftlichen Statement zur Thematik von Kordula Schulz-Asche, MdB, Bündnis 90/Die Grünen, zu entnehmen war. Aus ihrer Sicht ist die in der vierten AMG-Novelle von 2016 [1] beschlossene Dokumentation von Präparat und Herstellungscharge bei Meldung von Nebenwirkungen ein richtiger und überfälliger Schritt. Es sei ihr unverständlich, dass die beschlossene Gesetzeslage noch nicht in die Praxis umgesetzt wurde. Damit die AMG-Novelle Wirkung zeigen kann, muss nach Ansicht der Referenten aus der „Soll-“ eine rechtlich bindende „Muss-Verordnung“ werden. Sie monierten auch, dass die Ergänzung der Chargennummer derzeit nicht praktikabel sei, da sie in der Regel nur dem Apotheker vorliegt und die Zusammenführung der Daten frühestens mit Einführung der elektronischen Patientenkarte möglich sei. Aus Sicht des Hauptgeschäftsführers des Bundesverbandes der Arzneimittelhersteller e. V. (B. A. H.), Dr. Martin Weiser, sind die verpflichtende Verordnung mittels Handelsnamen und Pharmazentralnummer (PZN) sowie die verpflichtende Dokumentation des Handelsnamens und der Chargennummer bei Nebenwirkungsmeldungen zwingend erforderliche Voraussetzungen für die Arzneimittelsicherheit von Biologika. In der Praxis könne der Impfpass oder der Patientenpass als Vorlage für die Dokumentation dienen. Die Zuordnung von Nebenwirkungen zu Präparaten ist angesichts der Komplexität der möglichen Therapiewechsel und der INN-Gleichheit von nicht identischen Biologika eine Herausforderung. Eine verpflichtende Verordnung mit Handelsname sowie die eindeutige Dokumentation von Handelsname und Chargennummer würde die Rückverfolgbarkeit und damit die Patientensicherheit unterstützen. Springer Medizin Verlag GmbH × Mögliche Folgen multipler Therapiewechsel Aus der Arztperspektive schildert Professor Franz Hartmann die Bedeutung und mögliche Folgen der Umstellung bei nicht identischen Biologika. Was bedeutet die Zunahme der Komplexität und des ökonomischen Drucks im Biologika-Markt für den Behandlungsalltag der Ärzte? Hartmann: Sie fühlen sich durch die von den KVen bereits vorgegebenen Biologika-Quoten bedrängt und in ihrer Therapiehoheit eingeschränkt. Denn hinter Quoten lauert der Regress, was bei Biologika keine Kleinigkeit wäre. Nach Auskunft der Deutschen Morbus-Crohn/Colitis-ulcerosa-Vereinigung wurde von Patientenseite gemeldet, dass bereits einzelne Patienten aus ökonomischen Gründen von subkutan auf Infusion mit einem kostengünstigeren Biosimilar umgestellt wurden. Dies kommt einem Medikamentenwechsel gleich, der in der Regel nur bei nachlassendem Therapieansprechen oder Unverträglichkeit erfolgen sollte. Wie schätzen Sie die aktuelle Datenlage hinsichtlich Umstellungen aus nicht medizinischen Gründen ein? Kurz vorab: Generell halte ich Biosimilars für sinnvoll. Denn Konkurrenz belebt das Geschäft. Zulassungsbehörden einiger europäischer Länder, darunter auch Deutschland, bewerteten kürzlich in der EU zugelassene Biosimilars als vom Arzt austauschbar [4]. Aber die wissenschaftlichen und ethischen Grundsätze, die hinter dem Anspruch „nil nocere“ stehen, müssen gewährleistet sein. Die Daten zur Umstellung ohne medizinische Indikation stammen bisher aus mehr oder weniger kontrollierten Studien. Das Ergebnis der bekanntesten Studie – NOR-SWITCH – ist mit Vorsicht zu interpretieren. Zwar konnte die Nichtunterlegenheit des Infliximab-Biosimilars gegenüber dem Original in dem vorab definierten Nicht-Unterlegenheitsbereich von 15 Prozent gezeigt werden, doch die Studie war nicht ausreichend gepowert (statistisch aussagekräftig). So konnte diese Aussage nur indikationsübergreifend und nicht für einzelne Indikationen getroffen werden [5]. Die Autoren der Publikation gaben an, dass der Nichtunterlegenheitsbereich von 15 Prozent zu weit sein könnte, um alle klinisch relevanten Unterschiede auszuschließen. Zudem beinhaltet die Studie nur eine einmalige Umstellung und kann auch nur zum untersuchten Molekül Auskunft geben. Wie die Autoren selbst betonen, kann aus Daten zu einem Biologikum keine Allgemeingültigkeit abgeleitet werden, also nicht auf andere biologische Wirkstoffe geschlossen werden. Welche Langzeitfolgen können potenzielle mehrfache Therapiewechsel für die Patienten haben? Wenn ausschließlich nach ökonomischen Gesichtspunkten verordnet wird, also heute Biosimilar A als günstigstes, ein halbes Jahr später Biosimilar B als günstigstes und ein viertel Jahr später das Original als preisgünstigstes Produkt verordnet und somit wiederholt gewechselt wird, kann das dazu führen, dass das Therapieprinzip irgendwann für den Patienten nicht mehr zur Verfügung steht. Ein Therapiewechsel kann durch prozessbedingte Unterschiede der Biologika Auswirkungen auf die Immunogenität haben.6 Die Datenlage zu potenziellen Folgen von einem oder gar mehrfachen Therapiewechseln ohne medizinischen Grund ist bislang nicht ausreichend robust und lässt keine Schlüsse bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit für individuelle Patienten zu. Professor Franz Hartmann, Facharzt für Innere Medizin und Gastroenterologie, Agaplesion Medizinisches Versorgungszentrum, Frankfurt am Main HARTMANN × Eine „Shared Decision“ ist ein Muss Welche Fragen mit Biologika behandelte Patienten bei der Umstellung auf Biosimilars bewegen, erläuterte Dieter Wiek im Interview. Sie sagten, dass viele Patienten befürchten, rein aus Kostengründen zwischen Produkten umgestellt zu werden und dass dies unbedingt vermieden werden solle. Warum? Wiek: Gegen eine Umstellung aus medizinischen Gründen sind Patienten nicht. Stehen aber rein ökonomische Gründe dahinter, wollen wir, dass die aktuelle Datenlage zu Wirksamkeit und Sicherheit in die Entscheidung einbezogen wird. Besonders in Bezug auf extrapolierte Indikationen, multiple Therapiewechsel und Wechsel zwischen verschiedenen Biosimilars („Cross-Switch“) müssen in Zukunft aussagekräftige Daten geliefert werden. Zudem haben Patienten Angst vor wiederholten Umstellungen. Es ist ein Patientenrecht, nach der umfassenden und patientenverständlichen Aufklärung zu Original-Biologika, Biosimilars und den möglichen Folgen der Therapieumstellungen im Rahmen der „shared decision“ ohne Druck selbst zu entscheiden. Es ist wichtig, dass der Arzt die Entscheidung des Patienten akzeptiert. Der DCCV e. V. hat berichtet, dass sogar Umstellungen auf ein anderes Präparat, z.B. von der Selbstapplikation zur Infusion, allein aus Kostengründen vorkommen [7]. Was bedeutet das für Patienten mit chronischen Erkrankungen? Zunächst bedeutet es einen Verlust an Selbstbestimmtheit: Anstatt sich das Medikament selbst zu injizieren, muss der Patient Infusionstermine beim Arzt wahrnehmen, was u.a. einen höheren Zeitaufwand bedeutet. Daher muss der Patient dem Präparat wie auch dem Applikationsweg zustimmen. Was wären für Patienten die idealen Rahmenbedingungen für eine künftige Therapie mit Biologika? Patientenwohl und Arzneimittelsicherheit haben oberste Priorität. Daher sollte die für eine Pharmakovigilanz wichtige exakte Dokumentation ebenso wie der Einschluss der Patienten in Register wie RABBIT (Rheumatoide Arthritis; Beobachtung der Biologika-Therapie) bindend sein. Nur dann lassen sich Daten zur Langzeitsicherheit, zu relevanten Outcomes, zum Einfluss von Komorbiditäten und unterschiedlichen Therapiekombinationen ermitteln. Dieter Wiek, Vizepräsident der Deutschen Rheuma-Liga Bundesverband e. V. WIEK × Literatur Gesetzentwurf der Bundesregierung. Entwurf eines Vierten Gesetzes zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften, S. 38 EMA, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on similar biological medicinal products, 2014 https://www.abda.de/fileadmin/assets/Vertraege/Rahmenvertrag_ueber_die_Arzneimittelversorgung_nach_Paragraf_129_Absatz_2_SGB_V_20160930.pdf Kurki P et al., BioDrugs 2017, 31: 83-91 Jørgensen KK et al., Lancet 2017, 389: 2304-2316 Chamberlain PD, Biosimilars 2014, 4: 23-43 Sander C, Hillmer T, Z Gastroenterol 2016, 54: 1255-1256 Impressum Workshop „Arzneimittelsicherheit / Pharmakovigilanz bei biologischen Arzneimitteln“ anlässlich der 6. Jahrestagung House of Pharma & Healthcare Frankfurt am Main 5. September 2017 Die Interviews mit Professor Franz Hartmann und Dieter Wiek fanden im Anschluss an die Veranstaltung statt. Berichterstattung: Dr. Wiebke Kathmann, Karlsruhe Artikel gedruckt in ÄrzteZeitung Nr. 116-212D Montag, 6. November 2017 Mit freundlicher Unterstützung der AbbVie Deutschland GmbH & Co.KG, Wiesbaden Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Inge Kunzenbacher Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF-Download: Biosimilars: Die regulatorischen Herausforderungen

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