Red-Flag-Symptome frühzeitig erkennen

Die erblich bedingte Transthyretin-Amyloidose (hATTR) ist eine seltene, schnell fortschreitende und potenziell lebensbedrohliche Krankheit. Betroffene benötigen eine frühzeitige und präzise Diagnose, um entsprechend schnell kausal behandelt werden zu können. Red-Flag-Symptome können für eine rasche Diagnose wegweisend sein. Mit Patisiran ist eine kausale Therapie der hATTR möglich, die das Fortschreiten der Erkrankung verzögern und Symptome lindern kann – auch bei Patient*innen mit einem gemischten Phänotyp aus Polyneuropathie und Kardiomyopathie. Anlässlich des virtuellen Kongresses der European Society of Cardiology (ESC) 2021 wurden vier neue oder überarbeitete Leitlinien vorgestellt, darunter auch diejenigen zur Diagnose und zum Management der akuten und chronischen Herzinsuffizienz [1]. Neu aufgenommen in die Herzinsuffizienz-Leitlinien wurde ein eigenes kurzes Kapitel zur kardialen Amyloidose, die darin als eine nach wie vor unterdiagnostizierte Ursache der Herzinsuffizienz bezeichnet wird [1]. Neue Leitlinienempfehlungen zur kardialen Amyloidose Die beiden häufigsten Formen der kardialen Amyloidose sind die Leichtketten (AL)-Amyloidose und die Transthyretin-Amyloidose (ATTR). Bei letzterer können wiederum der Wildtyp (wtATTR; über 90% der Fälle) und die hereditären Formen (hATTR; unter 10% der Fälle) unterschieden werden [1]. Für Patient*innen in den NYHA (New York Heart Association)-Klassen I und II (aber nicht III) wird in den Leitlinien eine Therapie mit dem spezifischen TTR-Stabilisator Tafamidis 61mg empfohlen, und zwar unabhängig davon, ob eine wtATTR oder eine hATTR vorliegt (IB-Empfehlung) [1]. Für Patient*innen mit hATTR und gemischtem Phänotyp, bei denen außer der kardialen Amyloidose auch eine Polyneuropathie besteht, nehmen die Leitlinien Bezug auf ein aktuelles Positionspapier der ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Für diese Patient*innen mit gemischtem Phänotyp empfiehlt ein Therapiealgorithmus im Positionspapier eine Therapie mit Tafamidis 61mg oder mit dem intravenösen RNA-Interferenz(RNAi)-Therapeutikum Patisiran (Onpattro®) [2]. Die Bedeutung einer frühen Diagnose „Als Kardiolog*innen können uns in der Praxis bereits Patient*innen mit diagnostizierter, aber auch undiagnostizierter hATTR begegnen“, so Dr. Ola Akinboboye, New York (NY)/USA. Die hATTR ist eine seltene und potenziell lebensbedrohliche Multisystemerkrankung, bei der es in zahlreichen Organen und Geweben zu kumulierenden Ablagerungen von Amyloidproteinen kommt. Besonders charakteristische Folgen dieser Amyloidablagerungen sind eine progrediente, periphere sensomotorische Polyneuropathie und biventrikuläre Kardiomyopathie. Abb. 1 THAOS (Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey)-Register: Häufigste Mutationen im Transthyretin(TTR)-Gen und ihre klinischen Manifestationen; modifiziert nach [12] Springer Medizin Verlag GmbH × Neuropathie und Kardiomyopathie schreiten sehr rasch fort [3, 4], die Symptome werden zunehmend schwerer und verursachen bei den Betroffenen erhebliche Behinderungen und Einschränkungen der Lebensqualität [3, 5, 6]. Im Median beträgt das Überleben von Patient*innen nach der Diagnose 4,7 Jahre [7]; liegt eine Kardiomyopathie vor, reduziert sich das mediane Überleben auf nur noch 3,4 Jahre [8]. „Daraus wird ersichtlich, dass eine möglichst frühzeitige Diagnose und therapeutische Intervention bei Patient*innen mit hATTR extrem wichtig ist – und dass Kardiolog*innen im Hinblick darauf eine Schlüsselfunktion zukommt“, betonte Akinboboye. Extrakardiale Manifestationen im Blick behalten Doch bei welcher Symptomkonstellation sollten Kardiolog*innen misstrauisch werden und an das Vorliegen der kardialen Amyloidose denken? Sehr oft werden Patient*innen mit Anzeichen einer unspezifischen Herzinsuffizienz vorstellig, so der Kardiologe. Sie berichten von Belastungsdyspnoe, Herzrhythmusstörungen, aber auch von nicht ins Bild passenden Symptomen wie symmetrischen Temperaturempfindungsstörungen an den Füßen, Gewichtsverlust oder Taubheit und neuropathischen Schmerzen in den distalen Gliedmaßen. In der Anamnese finden sich außerdem gastrointestinale und urogenitale Symptome sowie überzufällig oft ein bilaterales Karpaltunnelsyndrom [9–11]. Akinboboye wies darauf hin, dass die Polyneuropathie auch bei solchen Patient*innen mit hATTR ein häufiges Symptom ist, bei denen eigentlich die kardiale Beteiligung im Vordergrund steht (Abb. 1) [12]. „Dennoch wird die Polyneuropathie oft nicht erkannt. Da ein gemischter Phänotyp mit sowohl kardialen als auch neurologischen Symptomen häufig vorkommt, ist es sehr wichtig, bei Patient*innen mit hATTR und kardialen Symptomen auch eine mögliche polyneuropathische Beteiligung abzuklären“, forderte der Kardiologe. Bei Verdacht auf extrakardiale Manifestationen sollten die betroffenen Patient*innen dementsprechend an einen/eine Kolleg*in überwiessen werden: „Damit ermöglichen Sie dem Betroffenen, potenziell von einer frühen und angemessenen Therapie zu profitieren“, resümierte Akinboboye. Das RNAi-Therapeutikum Patisiran ist zur Behandlung der hATTR bei erwachsenen Patient*innen mit Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2 zugelassen [13]. Bei Patisiran handelt es sich um eine doppelsträngige, kleine interferierende RNA (siRNA), die spezifisch auf eine genetisch konservierte Sequenz in der 3'-untranslatierten Region der gesamten mRNA von mutiertem und Wildtyp-TTR abzielt. Durch den natürlichen, als RNA-Interferenz (RNAi) bezeichneten Prozess, bewirkt Patisiran den katalytischen Abbau der TTR-mRNA in der Leber, was zu einer Reduktion des TTR-Proteins im Serum führt [13]. Polyneuropathie signifikant verbessert In der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Zulassungsstudie APOLLO wurden 225 Patient*innen mit 39 verschiedenen TTR-Genotypen einbezogen und randomisiert im Verhältnis 2:1 über einen Zeitraum von 18 Monaten alle drei Wochen entweder mit Patisiran (0,3mg/kg Körpergewicht) oder Placebo behandelt [14, 15]. „Beim primären Endpunkt, dem modifizierten Neuropathie-Beeinträchtigungs-Score +7 (mNIS+7-Score), ergab sich im Patisiran-Arm eine signifikante Verbesserung im Vergleich zum Placebo-Arm (p<0,001)“, berichtete Dr. Carol Whelan, London/Großbritannien: Der Symptom-Score nahm unter Patisiran ab (–6,0±1,7 Punkte), dagegen kam es unter Placebo zu einer deutlichen Verschlechterung (Anstieg um 28,0±2,6 Punkte; Differenz 34,0 Punkte). „Dieser signifikante Vorteil für Patisiran zeigte sich auch in der präspezifizierten kardialen Subpopulation“, ergänzte die Kardiologin [4, 15]. Zudem hätten relevante Wirkungen des RNAi-Therapeutikums auf explorative kardiale Biomarker und echokardiografische Endpunkte nachgewiesen werden können [4, 15]. Verbesserungen der Herzstruktur und Herzfunktion Die Kardiologin stellte die Ergebnisse einer kleinen Proof-of-Concept-Studie vor, in der 16 Patient*innen mit hATTR und gemischtem Phänotyp aus Polyneuropathie und Kardiomyopathie eine Therapie mit Patisiran erhielten [16]. Nach zwölf Monaten wurden die Veränderungen verschiedener kardialer Parameter ermittelt und mit Daten von 16 unbehandelten Patient*innen verglichen. Abb. 2 Veränderungen der Extrazellulären Volumenfraktion (ECV) nach zwölf Monaten im Vergleich zum Ausgangswert; modifiziert nach [16] Springer Medizin Verlag GmbH × „Der TTR-Wert im Serum reduzierte sich im Median um 86%; bei 82% der Patient*innen kam es zu einem Abfall um mehr als 80%. Außerdem lieferte die kardiale Magnetresonanztomografie des Herzens Hinweise auf eine signifikante Amyloidregression bei einem Teil der Patient*innen, die Patisiran erhielten (p=0,012; Abb. 2), einen signifikanten Abfall der NT-proBNP-Spiegel (p=0,012) und eine signifikante Verlängerung der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest (p=0,004)“, berichtete Whelan [16]. Fazit Die hATTR-Amyloidose ist eine chronisch-progrediente, lebensbedrohliche Erkrankung – eine frühzeitige therapeutische Intervention ist daher unerlässlich [5]. Polyneuropathie und extrakardiale Manifestationen sind häufig, sogar bei Patient*innen mit TTR-Genvarianten, die als typisch für die Kardiomyopathie angesehen werden [12]. Kardiolog*innen sollten auf Polyneuropathien und andere extrakardiale Manifestationen achten, da sie diagnostisch wegweisend sein können, die Patient*innen belasten und Konsequenzen für das Therapiemanagement haben. Literatur McDonagh TA et al., Eur Heart J 2021, 42:3599–3726 Garcia-Pavia P et al., Eur J Heart Fail 2021, 23:512–526 Adams D et al., Neurology 2015, 85:675–682 Solomon SD et al., Circulation 2019, 139:431–443 Adams D et al., Curr Opin Neurol 2016, 29(Suppl 1):S14–S26 Lane T et al., Circulation 2019, 140:16–26 Swiecicki PL et al., Amyloid 2015, 22:123–131 Sattianayagam PT et al., Eur Heart J 2012, 33:1120–1127 Witteles RM et al., JACC Heart Fail 2019, 7:709–716 Maurer MS et al., Circ Heart Fail 2019, 12:e006075 Kittleson MM et al., Circulation 2020, 142:e7–e22 Wixner J et al., Orphanet J Rare Dis 2014, 9:61 Fachinformation Onpattro®, Stand: November 2020 Adams D et al., BMC Neurol 2017, 17:181 Adams D et al., N Engl J Med 2018, 379:11–21 Fontana M et al., JACC Cardiovasc Imaging 2021, 14:189–199 Impressum „Transforming Outcomes for Patients with hATTR Amyloidosis“, Satellitensymposium anlässlich des Kongresses der European Society of Cardiology (ESC) 2021 „The Digital Experience“ Bericht: Dr. Silke Wedekind, Frankfurt am Main Artikel gedruckt als PharmaReport 502328 in: Der Kardiologe 6/2021 Mit freundlicher Unterstützung der Alnylam Germany GmbH, München Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Ulrike Maronde Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF: Hereditäre Transthyretin-Amyloidose: Red-Flag-Symptome frühzeitig erkennen

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