Hydromorphon gegen Schmerzen: wirkstoffspezifische Besonderheiten

Die Meinung, alle reinen μ-Opioidrezeptor-Agonisten einschließlich des Goldstandards Morphin seien vergleichbar, ist verbreitet. Die verschiedenen Opioide unterscheiden sich jedoch pharmakokinetisch durchaus relevant. Besonders bei älteren und multimorbiden Patienten scheint ein Wirkstoff mit vergleichsweise niedrigem Interaktionsrisiko vorteilhaft zu sein, wie etwa Hydromorphon. In randomisiert-kontrollierten Studien (RCT) waren verschiedene oral verabreichte retardierte Stufe-III-Opioide bei Patienten mit starken Schmerzen vergleichbar wirksam und wurden ähnlich gut vertragen. Dies legt beispielsweise eine Cochrane-Metaanalyse nahe, in der Daten zu Morphin, Oxycodon und Hydromorphon zur Behandlung von Tumorschmerzen ausgewertet wurden [1]. Dr. Johannes Horlemann, Regionales Schmerzzentrum DGS Geldern, ist dennoch davon überzeugt, dass die Ergebnisse aus RCT nicht komplett auf die breite Versorgungsrealität übertragbar sind. Die Pharmakologie der einzelnen Opioide hänge unterschiedlich stark davon ab, ob ein Patient multimorbide sei und daher verschiedene Medikamente erhalte. Ältere, multimorbide Patienten werden aber aus den meisten RCT ausgeschlossen. Dabei beeinflusst auch ein höheres Patientenalter – teilweise in kritischem Maße – die Verträglichkeit und Sicherheit des einzelnen Opioids. Auch laut Leitlinien, beispielsweise der Leitlinie zur Langzeitanwendung von Opioiden bei nicht tumorbedingten Schmerzen (LONTS 2), sollen bei der Auswahl eines Opioid-Analgetikums neben Wirkpotenz und -dauer auch Begleiterkrankungen, Kontraindikationen, Nebenwirkungsprofile der jeweiligen Substanzen und die Patientenpräferenzen berücksichtigt werden [2]. Präferenzsubstanz bei Tumorschmerzen Hydromorphon hat Horlemann zufolge ein günstiges pharmakokinetisches Profil. „Unter Hydromorphon ist kaum mit klinisch relevanten Interaktionen zu rechnen“, erklärte er. „Aufgrund pharmakologischer Vorteile in der Verträglichkeit“ wird es von der Deutschen Gesellschaft für Schmerztherapie (DGS) als Präferenzsubstanz für die Tumorschmerztherapie empfohlen [3]. Hydromorphon Aristo® long muss – anders als andere orale Hydromorphon-Retardpräparate – nur einmal täglich eingenommen werden; damit wird unabhängig von der Nahrungsaufnahme ein stabiler Wirkspiegel über 24 Stunden erreicht. Praxisregister Schmerz liefert Hinweise PD Dr. Michael Überall, Institut für Neurowissenschaften, Algesiologie und Pädiatrie, Nürnberg, stellte aktuelle Ergebnisse einer retrospektiven Evaluation des Praxisregister Schmerz vor [4]. Das im Jahr 2014 begonnene Register dokumentiert inzwischen 207.111 Behandlungsfälle und kann dazu beitragen, mögliche Unterschiede in der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit verschiedener Therapien unter Praxisbedingungen aufzuspüren. Ziel sei eine verbesserte individuelle Versorgung der Patienten. In einer retrospektiven, nicht interventionellen Kohortenstudie wurden die Krankheitsverläufe von Patienten mit chronischen Rückenschmerzen evaluiert [4]. Die Patienten hatten auf bisherige Therapien nicht ausreichend angesprochen und wurden erstmalig auf ein Opioid der Stufe III eingestellt. Für die Studie konnten die Register-Datensätze von 24.379 Patienten herangezogen werden. Davon entsprachen 7.570 der Anforderung, dass eine voraussichtliche Behandlungsdauer von 12 Wochen angegeben wurde als sie auf das Opioid umgestellt wurden [4]. Im Matched-Pair-Verfahren wurden daraus Subkohorten mit jeweils 185 Patienten gebildet. Die jeweiligen Paare wurden nach Alter, Geschlecht, Diagnose, Begleiterkrankungen und anderen behandlungsunabhängigen Parametern abgeglichen. Mittels Propensity-Score-Analyse wurden dann die Subgruppen miteinander verglichen, die auf oral retardiertes Morphin, Oxycodon oder Hydromorphon eingestellt worden waren. Primärer Endpunkt der Studie war eine Beschwerdeabnahme um mindestens 50% in der Responderanalyse. Beurteilt wurden Schmerzintensität, Funktionalität und der im QLIP (Quality of Life Impairment by Pain Inventory)-Fragebogen zur schmerzbedingten Lebensqualitätseinschränkung erhobene Gesamtscore. Patientencharakteristika und Dosierungsverlauf Das mittlere Patientenalter lag bei 60 Jahren, der Frauenanteil bei 56%. Die durchschnittliche Dosis in Morphinäquivalent (MÄQ) war laut Überall zu Therapiebeginn vergleichbar; die Patienten seien nach MÄQ gematcht worden. Am Ende des 12-wöchigen Beobachtungszeitraums lag die Dosis bei 117,3 ± 42,8mg MÄQ Hydromorphon, 106,2 ± 39,3mg MÄQ Oxycodon bzw. 101,2 ± 40,2mg Morphin. Wirkstoffspezifische Risiken und Therapieerfolg Therapieabbrüche waren in der Hydromorphon-Gruppe mit 20% (p<0,001) seltener als unter den beiden anderen Therapien. Die Therapie mit Oxycodon wurde in 41,1% und die mit Morphin in 48,7% der Fälle abgebrochen. Der häufigste Grund waren Nebenwirkungen, als stärkster Prädiktor wurden wirkstoffspezifische Kontraindikationen ermittelt. Deren Prävalenz lag insgesamt bei 54,2%, war in der Morphin-Gruppe am höchsten und in der Hydromorphon-Gruppe am niedrigsten (Abb. 1) [4]. Abb. 1: Relativer Rückgang der Behandlungsfälle/Patienten während der 12-wöchigen Evaluation (modifziert nach [4]) Springer Medizin Verlag GmbH × Die Schmerzintensität wurde unter der Opioid-Therapie in der gesamten Population um 26,3 ± 16,7mm auf der visuellen Analogskala (VAS) reduziert. Laut Responderanalyse erfüllte ein größerer Teil der mit Hydromorphon behandelten Patienten die Kriterien für ein Therapieansprechen als in den anderen Gruppen. Eine klinisch relevante Beschwerdelinderung in allen drei Zielbereichen Schmerzintensität, Funktionalität und QLIP-Wert, erreichten 42,2% der Hydromorphon-Gruppe, 21,6% der Oxycodon-Gruppe und 20,0% der Morphin-Gruppe. Für beide Vergleiche mit Hydromorphon war der Unterschied signifikant (p<0,001). Etwas mehr als die Hälfte der Hydromorphon-Gruppe hatte das lang wirksame 24-h-Hydromorphon erhalten. Unter dieser Behandlung wurde das Ansprechen hinsichtlich des primären Endpunkts und dessen drei Teilkomponenten, Schmerzintensität, Funktion und QLIP-Wert, signifikant häufiger erreicht als unter anderen Hydromorphon-Formulierungen (Abb. 2) [4]. Abb. 2: Häufigkeit des Ansprechens, das heißt einer ≥50%-igen Reduktion des Ausgangswertes, unter 24 Stunden wirksamem Hydromorphon und anderen Hydromorphon-Retardpräparaten (modifiziert nach [4]) Springer Medizin Verlag GmbH × Erfolgreiche Opioidtherapie erfordert hohe Sorgfalt Da es sich um eine nichtinterventionelle retrospektive Kohortenstudie handelt, sind die Ergebnisse überwiegend deskriptiv. „In Bezug auf die Wirksamkeit sind die drei betrachteten Opioide vergleichbar. Hydromorphon ist nur besser verträglich, so erklären sich die geringere Abbruchrate und die Vorteile bei den Endpunkten“, vermutet Überall. Die Studie belegt eine hohe Rate an Behandlungen mit Stufe-III-Opioiden ungeachtet substanzspezifischer Kontraindikationen und dass dies stark mit dem Abbruchrisiko und einem Therapieversagen assoziiert ist. Die Studie stützt aber, was unter erfahrenen Schmerztherapeuten längst Konsens ist, und was die einschlägigen Leitlinien mit hohem Empfehlungsgrad vorgeben: Eine Behandlung mit starken Opioiden soll mit hoher Sorgfalt, indikationsgerecht und unter Beachtung der Kontraindikationen erfolgen. Literatur Bao Y et al., Cochrane Database Syst Rev 2016, 10:CD011108 Deutsche Schmerzgesellschaft (DGS), S3-Leitlinie Langzeitanwendung von Opioiden bei nicht tumorbedingten Schmerzen (LONTS). AWMF-Leitlinie Nr. 145–003, Stand 2015; www.awmf.org DGS,PraxisLeitlinie Tumorschmerz V2.0, 2014; http://dgs-praxisleitlinien.de Überall MA et al., Schmerzmedizin 2018, 34 (5)46-56 Pflichttext Hydromorphon Aristo® long 4/8/16/32 mg Retardtabletten (Rp/BTM). Wirkstoff: Hydromorphonhydrochlorid. Zus.: 1 Retardtbl. enth.: 4 mg/8 mg/16 mg/32 mg Hydromorphonhydrochlorid entspr. 3,55 mg/7,09 mg/14,19 mg/28,38 mg Hydromorphon. Sonst. Bestandt.: Tbl.-kern: Zucker-Stärke-Pellets (Sucrose, Maisstärke), Hypromellose, Ethylcellulose, Hyprolose, Triethylcitrat, Talkum, Carmellose-Natrium, mikrokrist. Cellulose, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), hochdisp. Siliciumdioxid; Flm.-Überzug: Polyvinylalkohol, Macrogol 4000, Talkum, 4 mg-zusätzl.: Titandioxid (E171), Eisen (III)-oxid (E172); 8 mg-zusätzl.: Titandioxid (E 171); 18 mg-zusätzl.: Titandioxid (E171), Eisen (III)-hydroxid-oxid x H2O (E172); 32 mg-zusätzl.: Eisen (III)-oxid (E172). Anw.: Behandlung starker bis sehr starker Schmerzen. Gegenanz.: Überempfindlichkeit gegenüber Wirkstoff od. sonst. Bestandt., Atemdepression, schwere, chron. obstrukt. Lungenerkrankung, Koma, akutes Abdomen, paralytischer Ileus, gleichz. Gabe von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmer) oder wenn diese innerhalb der letzten 2 Wochen abgesetzt wurden (MAOIs). Schwangersch./Stillzeit: Anwendung nicht empfohlen. Nebenw: Häufig: Angst, Verwirrtheit, Schlaflosigkeit, Schwindel, Somnolenz, Hypotonie, vermind. Appetit, Appetitlosigkeit, Obstipation, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen, Pruritus, Schwitzen, Harnverhalt, verstärkter Harndrang, Asthenie. Gelegentlich: Depression, Dysphorie, Euphorie, Halluzinationen, Alpträume, Kopfschmerzen, Tremor, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Parästhesie, Miosis, Verschwommen sehen, Tachykardie, Dyspnoe, Dyspepsie, Diarrhoe, Dysgeusie, Hautausschlag, Urtikaria, vermind. Libido, erektile Dysfunktion, Toleranz, Entzugserscheinungen ud. Sympt. wie Agitiertheit, Angst, Nervosität, Schlaflosigkeit, Hyperkinese, Tremor ud. gastrointest. Sympt. beinhalten. Selten: Abhängigkeit, Agitiertheit, Krampfanfälle; Sedierung, Bradykardie, Palpitationen, Atemdepression, Bronchospasmen, Gallenkolik, Erhöhung von Pankreasenzymen, Rötung des Gesichts. Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließl. Schwellung im Bereich des Oropharynx), Hyperalgesie, Paralytischer Ileus, Erhöh. v. Leberenzymen, periph. Ödem. Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktion. Enthält Sucrose. Packungsbeilage beachten. (verschreibungspflichtig, Betäubungsmittel). (Stand Juni 2015). Impressum „Tabuthemen in der Schmerztherapie“, Symposium anlässlich des Deutschen Schmerzkongresses, Mannheim, 19.10.2018 Berichterstattung: Dr. Thomas Heim, Freiburg i.Br. Artikel gedruckt in MMW – Fortschritte der Medizin 21/22/2018 und Schmerzmedizin 2/2019 Mit freundlicher Unterstützung der Aristo Pharma GmbH, Berlin Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Sabine Jost Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF: Orale retardierte Opioide der WHO-Stufe III - Hydromorphon gegen Schmerzen: wirkstoffspezifische Besonderheiten

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