Urothelkarzinom: Kombinationen aus Immun- und gezielter Therapie enttäuschen

Lässt sich die Wirksamkeit von Durvalumab bei fortgeschrittenen Urothelkarzinomen verbessern, wenn zusätzlich gezielt gegen Tumormutationen behandelt wird? Eine Phase-Ib-Studie macht wenig Hoffnung. Immuncheckpoint-Inhibitoren sind heute der Therapiestandard für fortgeschrittene bzw. metastasierte Urothelkarzinome mit Progress unter platinbasierter Chemotherapie. Für zielgerichtete Therapien in dieser Indikation gibt es dagegen noch wenig Evidenz, obwohl viele Tumoren Genomveränderungen aufweisen, die sie dafür geeignet erscheinen lassen. Im Fokus stehen derzeit Mutationen des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors (FGFR) und die Behandlung mit FGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren(TKI); mit Erdafitinib hat in den USA bereits der erste FGFR-TKI eine Zulassung erhalten. Als „aussichtsreich“ gelten außerdem PARP- und TORC1/2-Inhibitoren, wie ein internationales Forscherteam in Nature Medicine schreibt. Thomas Powles vom Barts Cancer Centre in London und seine Kollegen haben deswegen untersucht, ob die Kombination von Immun- und gezielten Therapien bei Patienten mit entsprechenden Mutationen das Therapieansprechen verbessern kann. Das Ergebnis ihrer Studie ist allerdings enttäuschend. Empfehlung der Redaktion Monoklonale Antikörper in der Krebstherapie – Themenseite Eine bahnbrechende Erfindung in der onkologischen Therapie stellen Antikörper dar. Auf unserer Themenseite finden sie Berichte zu neuen Wirksamkeitsstudien, zu Nebenwirkungsanalysen sowie lehrreiche Übersichtsarbeiten zu den verschiedenen therapeutischen Antikörpern in der Onkologie. Getestet wurden Kombinationen des PD-L1-Inhibitors Durvalumab mit dem FGFR-Inhibitor AZD4547 (bei Tumoren mit FGFR-Mutation), dem PARP-Inhibitor Olaparib (bei Tumoren mit und ohne HR-Defizienz) und dem TORC1/2-Inhibitor Vistusertib (bei Tumoren mit Mutationen in TSC1/2 und RICTOR); in zwei weiteren Armen wurden Durvalumab und AZD4547 als Monotherapie gegeben. An der sechsarmigen Studie beteiligten sich 135 Patienten mit fortgeschrittenem bzw. metastasiertem Urothelkarzinom, auf die einzelnen Gruppen entfielen zwischen 14 und 29 Patienten, die wichtigsten Prognosefaktoren waren relativ ausgewogen verteilt. Das mediane Follow-up betrug 4,8–6,1 Monate. Ansprechraten nicht höher als mit PD-L1-Inhibitor Mit den Kombinationstherapien wurde im schlechtesten Fall eine Ansprechrate von 9% (Durvalumab + Olaparib bei Tumoren ohne HR-Defizienz) und im besten Fall von 36% (Durvalumab + Olaparib bei Tumoren mit HR-Defizienz) erreicht, mit den Monotherapien lag sie bei 31% (AZD4547) bzw. 28%. Damit waren die Raten nicht (relevant) höher als die auch in anderen Studien mit Durvalumab in Monotherapie erzielten Quoten und somit „nicht ausreichend für eine weitere Entwicklung“, wie Powles et al. feststellen. Auch beim progressionsfreien und Gesamtüberleben schnitten die Kombinationstherapien ähnlich ab wie Durvalumab allein. Empfehlung der Redaktion Tyrosinkinaseinhibitoren – Themenseite Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) sind eine Säule der Krebsbehandlung innerhalb der zielgerichteten Therapien. Bei der Entstehung von Tumorerkrankungen können dysregulierte Tyrosinkinasen eine Rolle spielen. Werden sie spezifisch per TKI gehemmt, kann die Tumorerkrankung behandelt werden. Unsere Themenseite befasst sich mit dieser Art der Medikation. Nebenwirkungen von Grad 3 oder 4 traten bei 10% der Patienten mit alleiniger Immuntherapie auf, unter den Kombinationstherapien waren 24–48% betroffen. „Unsere Daten stützen die klinische Aktivität der FGFR-Inhibition und einer Durvalumabmonotherapie“, so die Studienautoren, „aber sie zeigen mit keiner der Kombinationen eine erhöhte Aktivität“. Angesichts von Aufwand, Kosten und Nebenwirkungen „wecke dies Bedenken“ gegen die Kombination aus gezielter und Immuntherapie bei fortgeschrittenen Urothelkarzinomen.

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