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01.12.2018 | Research | Ausgabe 1/2018 Open Access

Alzheimer's Research & Therapy 1/2018

Anti-β-sheet conformation monoclonal antibody reduces tau and Aβ oligomer pathology in an Alzheimer’s disease model

Zeitschrift:
Alzheimer's Research & Therapy > Ausgabe 1/2018
Autoren:
Fernando Goñi, Mitchell Martá-Ariza, Krystal Herline, Daniel Peyser, Allal Boutajangout, Pankaj Mehta, Eleanor Drummond, Frances Prelli, Thomas Wisniewski
Wichtige Hinweise

Electronic supplementary material

The online version of this article (https://​doi.​org/​10.​1186/​s13195-018-0337-3) contains supplementary material, which is available to authorized users.

Abstract

Background

Oligomeric forms of amyloid-β (Aβ) and tau are increasing being recognized as key toxins in the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD).

Methods

We developed a novel monoclonal antibody (mAb), GW-23B7, that recognizes β-sheet secondary structure on pathological oligomers of neurodegenerative diseases.

Results

The pentameric immunoglobulin M kappa chain (IgMκp) we developed specifically distinguishes intra- and extracellular pathology in human AD brains. Purified GW-23B7 showed a dissociation constant in the nanomolar range for oligomeric Aβ and did not bind monomeric Aβ. In enzyme-linked immunosorbent assays, it recognized oligomeric forms of both Aβ and hyperphosphorylated tau. Aged triple-transgenic AD mice with both Aβ and tau pathology infused intraperitoneally for 2 months showed IgMκp in the soluble brain homogenate, peaking at 24 h postinoculation. Treated mice exhibited significant cognitive rescue on radial arm maze testing compared with vehicle control-infused mice. Immunohistochemically, treatment resulted in a significant decrease of extracellular pathology. Biochemically, treatment resulted in significant reductions of oligomeric forms of Aβ and tau.

Conclusions

These results suggest that GW-23B7, an anti-β-sheet conformational mAb humanized for clinical trials, may be an effective therapeutic agent for human AD.
Zusatzmaterial
Additional file 1: Figure S1. Reactivity of the original hybridoma 23B selected clone against Aβ1–40, Aβ1–42, and PHF and the partial purification of the subclone GW-23B7 with saturated ammonium sulfate (SAS). Figure S2. Conformational monoclonal antibody GW-23B7 immunoreactivity in human Alzheimer’s disease brains. Figure S3. Locomotor tests on 18-month-old 3 × Tg AD mice infused with aβComAb GW-23B7 or with control vehicle alone. Figure S4. Individual IgMκ measurements in brain homogenate supernatants of infused animals after 6, 24, and 48 h. (PDF 2160 kb)
13195_2018_337_MOESM1_ESM.pdf
Literatur
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