Aktuelle Praxis der empirischen Antibiotikatherapie bei Spondylodiszitis

Von den 71 angefragten Kliniken antworteten insgesamt 44 (62,0 %). Die empirische antibiotische Behandlung bei Spondylodiszitis zeigte ein inhomogenes Therapiebild. Insgesamt wurden 16 verschiedene empirische Antibiotikatherapien als jeweiliger Standard berichtet. Eine Antwort enthielt keine spezifischen Angaben zu einer standardisierten antibiotischen Therapie. Am häufigsten wird eine Monotherapie mit einem Aminopenicillin + Betalaktamaseinhibitor verwendet (29,5 %). Am zweithäufigsten kommen Cephalosporine als Monotherapie zum Einsatz (18,2 %). Darüber hinaus wurden vor allem Kombinationstherapien als Therapiestandard angegeben (13 verschiedene Kombinationen), wobei am häufigsten ein Cephalosporin mit Clindamycin oder mit Flucloxacillin kombiniert wird (jeweils 9,1 %) (Tab. 1A; Abb. 1).

Die Umfrageergebnisse wurden mit Antibiogrammen einer zuvor analysierten Spondylodiszitiskohorte verglichen (n = 45, 56,8 % männlich, Alter 66,1 ± 12,4 Jahre) [17]. In dieser Kohorte wurden in 48,9 % der Fälle S. aureus, in 26,1 % CoNS, in 10,2 % Enterobacterales und in 6,8 % Streptokokken als auslösende Erreger nachgewiesen [17].

Anhand des Resistenzprofils der Erreger in 45 Fällen mit pyogener Spondylodiszitis konnte eine potenzielle Sensibilität für die als Standard angegebenen empirischen Substanzen abgeleitet werden. Die am häufigsten angegebene antibiotische Therapie, die Monotherapie mit Ampicillin/Sulbactam bzw. Amoxicillin/Clavulansäure würde demnach eine Sensibilitätsrate von 77,8 % erreichen. Durch eine Kombination mit Vancomycin oder Teicoplanin könnte die Sensibilitätsrate auf 91,1 % beziehungsweise auf 95,6 % gesteigert werden (Tab. 1B; Abb. 2). Die höchste potenzielle Resistenzrate zeigte sich für eine Monotherapie mit Cephalosporinen (35,6 % resistente Erreger). Die potenzielle Resistenzrate für Cephalosporine konnte durch eine Kombination mit Clindamycin (31,1 % resistente Erreger), Flucloxacillin (35,6 % resistente Erreger), Fosfomycin (31,1 % resistente Erreger), oder Metronidazol (37,8 % resistente Erreger) nicht relevant verbessert werden (Abb. 2). Eine dieser beiden Kombinationen wurde von drei Kliniken (6,8 %) als Standard angegeben. Hohe potenzielle Sensibilitätsraten würden außerdem mit einer Kombination aus Vancomycin + Piperacillin/Tazobactam (91,1 % sensible Erreger), Vancomycin + Meropenem (97,8 % sensible Erreger), Teicoplanin + Piperacillin/Tazobactam (100,0 % sensible Erreger) und Linezolid + Piperacillin/Tazobactam (100,0 % sensible Erreger) erreicht werden [17]. Diese Kombinationen wurden von keiner Klinik als Therapiestandard angegeben.

Fehlende offizielle Richtlinien, lokale Unterschiede in den Resistenzprofilen und das heterogene klinische Erscheinungsbild der pyogenen Spondylodiszitis können Gründe für die mangelnde Einheit der in dieser Umfrage angegebenen empirischen antibiotischen Therapien sein.

Die am häufigsten genannten, empirischen Antibiotikatherapien mit Amoxicillin/Clavulansäure oder Ampicillin/Sulbactam (29,5 %) und mit Cephalosporinen (18,2 %) zeigten hohe potenzielle Resistenzraten von 20,0 % bzw. 35,6 % [17]. Hohe potenzielle antimikrobielle Abdeckungen konnten mit Vancomycin + Ampicillin/Sulbactam, mit Vancomycin + Piperacillin/Tazobactam, mit Ampicillin/Sulbactam + Teicoplanin und mit Vancomycin + Meropenem erreicht werden [17]. Diese Kombinationen decken die meisten grampositiven und gramnegativen Keime sowie Methicillin-resistente Erreger ab. Allerdings gaben insgesamt nur drei Kliniken (6,8 %) eine dieser Kombination als Standard an, welche eine potenzielle Sensibilitätsrate > 90,0 % erreichen würde. In einer Analyse von 101 Spondylodiszitisfällen von Desoutter et al. waren CoNS die häufigsten auslösenden Erreger (26 %) und stellten somit eine große Herausforderung für die empirische Therapie dar [10]. Die Resistenzrate aller Isolate gegenüber Amoxicillin/Clavulansäure beziehungsweise Ampicillin/Sulbactam betrug 17 % und gegenüber Cefazolin 32 %, ähnlich unseren Ergebnissen [10]. Hohe Resistenzraten wurden in der Studie von Desoutter et al. vor allem bei Enterobacteriaceae gefunden [10]. Eine Auswertung von 358 Spondylodiszitisfällen von Park et al. zeigte, vergleichbar mit unseren Ergebnissen hohe Resistenzraten für Monotherapien mit Amoxicillin/Clavulansäure (43,6 %) und Cefazolin (37,4 %) [22]. Auch in dieser Studie war eine gute Sensibilität (> 90 %) durch die Kombination mit Vancomycin zu erreichen, insbesondere bei „healthcare“-assoziierten Spondylodiszitiden [22].

Die Verwendung von Vancomycin birgt ein hohes Risiko für Nephrotoxizität, was zu einer hohen Morbidität und einem Therapieversagen führen kann [3]. Das ist insbesondere vor dem Hintergrund der wachsenden Anzahl an geriatrischen Patienten, mit oftmals bereits bestehenden chronischen Nierenerkrankungen kritisch zu sehen. Eine Überwachung des Vancomycin-Talspiegels bedeutet außerdem einen zusätzlichen Aufwand [29]. Verbunden mit der niedrigen Rate von Methicillin-resistenten S.-aureus-Infektionen könnten diese Aspekte Gründe dafür darstellen, dass Vancomycin häufig nicht routinemäßig als empirische Antibiose eingesetzt wird [30]. Bei der Entscheidung zum empirischen Einsatz von Vancomycin, zur Adressierung von CoNS gilt es zu beachten, dass diese fast immer nur bei Fremdkörperinfektionen eine Rolle spielen, welche in der Definition der „healthcare“-assoziierten Spondylodiszitis miterfasst sind [23, 26]. Hinweise auf eine solche Ätiologie sollten bei der Patientenanamnese erfragt werden und der empirische Einsatz von Vancomycin sollte fallspezifisch diskutiert werden.

Die Methicillin-Resistenz von S. aureus nahm in den letzten Jahren in Deutschland sukzessive ab [2, 30]. Im Gegensatz dazu muss den CoNS bei der Ätiologie der Spondylodiszitis eine wachsende Bedeutung zugemessen werden [6, 17, 19]. Das vorliegende Resistenzprofil aus der kürzlich durchgeführten Analyse kann zum einen durch das Resistenzmuster von CoNS erklärt werden, welche hohe Resistenzraten gegen β‑Lactam-Antibiotika, einschließlich Penicillin, Oxacillin/Methicillin, aber auch gegen Gentamicin, Clindamycin, Ciprofloxacin und Erythromycin aufweisen [18]. Da Methicillin-Resistenzen häufig sind, erfordern die meisten CoNS-Fälle den Einsatz von Zweitlinienantibiotika wie Vancomycin, Daptomycin oder Linezolid [21]: Staphylococcus epidermidis, weist oft eine Resistenz gegen Erstlinienantibiotika auf [9]. Gegenüber Vancomycin sind CoNS in der Regel sensibel [9]. Vancomycin ist daher als Bestandteil einer kombinierten empirischen Antibiotikatherapie bei Spondylodiszitis zu erwägen, insbesondere wenn Hinweise auf eine „healthcare“-assoziierte Spondylodiszitis vorliegen [17, 22].

Ein weiterer Erklärungsansatz für die niedrige antibiotische Abdeckung der auslösenden Erreger durch die in der Umfrage häufig genannten Cephalosporine ist das Resistenzprofil von Escherichia coli (E. coli). E. coli zeigte zuletzt in Deutschland eine signifikante Zunahme an Resistenzen gegenüber Cephalosporine der 3. Generation [2]. Wir wiesen zuletzt eine hohe Resistenzrate von gramnegativen Erregern gegen Vancomycin, Cefazolin und Ciprofloxacin nach [17]. In den jüngst veröffentlichten Antibiogrammen wies E. coli eine hohe Sensibilität gegenüber Piperacillin/Tazobactam und Meropenem auf [17]. Auch die Kombination dieser Präparate mit Vancomycin würde folglich zu einer sehr breiten antibiotischen Abdeckung führen. Die Verwendung von Carbapenemen sollte jedoch auf kritisch kranke Patienten beschränkt und nicht als empirische Therapie eingesetzt werden, da ihre Verwendung mit dem Risiko der Besiedlung mit antibiotikaresistenten Bakterien verbunden ist [28]. Vor dem Hintergrund der hohen Prävalenz von Multimorbidität der älter werdenden Bevölkerung in Deutschland [25] ist zu beachten, dass gramnegative Erreger häufiger in diesem Patientenkollektiv als auslösender Keim einer Spondylodiszitis identifiziert werden und mit einem schweren Krankheitsverlauf assoziiert sein können [14, 15].

Um das Risiko der Entwicklung multiresistenter Erreger zu minimieren, sollte unmittelbar mit erfolgtem Keimnachweis eine antibiogrammorientierte Umstellung auf Substanzen mit möglichst schmalem Spektrum und hoher oraler Bioverfügbarkeit und Knochenpenetration erfolgen [13, 18].

Unsere Studie hat verschiedene Einschränkungen: Die Umfrage konzentrierte sich auf orthopädische und unfallchirurgische Abteilungen deutscher Universitätskliniken und BG-Kliniken. Die Auswahl der Krankenhäuser, die hoch spezialisierte Medizin auf diesem Gebiet anbieten, ist nicht zwangsläufig repräsentativ für den gesamten deutschen Krankenhaussektor. Dies betrifft naturgemäß auch das zu erwartende Erregerspektrum, gegen das diese Substanzen verglichen wurden. Dennoch wurde diese Auswahl getroffen, da davon ausgegangen wurde, dass das wissenschaftliche Interesse der eingeladenen Abteilungen eine hohe Rücklaufquote ermöglicht. Des Weiteren wurde davon ausgegangen, dass Universitätskliniken mit bestehenden kooperierenden Abteilungen für Infektionskrankheiten und Mikrobiologie, sich bei der Therapie an aktuellen Standards orientieren. Nach der Dauer der Antibiotikatherapie wurde nicht gefragt. Hierzu existieren allerdings, im Gegensatz zur Auswahl der für die empirische Therapie eingesetzten Substanzen, klare Empfehlungen [5, 18]. Außerdem wurde nicht nach der empirischen antibiotischen Therapie bei implantatassoziierten Infektionen der Wirbelsäule nach zuvor durchgeführten Operationen gefragt. Nicht zuletzt aufgrund der Notwendigkeit einer biofilmaktiven Therapie unterscheidet sich hierbei das therapeutische Vorgehen deutlich, sodass dazu nach Meinung der Autoren separate Untersuchungen und Umfragen durchgeführt werden sollten [16]. Der Abgleich der berichteten empirischen antibiotischen Therapien erfolgte mit einem zuvor veröffentlichten hypothetischen Resistenzprofil von Spondylodiszitiserregern aus 45 Fällen, welche über einen Zeitraum von 7 Jahren monozentrisch behandelt worden sind [17]. Dieses Profil ist aufgrund der zeitlichen Streuung und der geringen Fallzahl nicht abschließend repräsentativ für die aktuelle, deutschlandweite Resistenzsituation. Für diese Analyse und insbesondere für eine Formulierung einer Therapieempfehlung sind weitere, prospektive, multizentrische Auswertungen notwendig.