Das erste Biologikum bei rheumatoider Arthritis: Einflussfaktoren auf die Therapieentscheidung

Am Stichtag 30.04.2015 waren insgesamt 13.568 Patienten in RABBIT eingeschlossen. Um die Therapieentscheidung „erstes Biologikum vs. weiteres csDMARD“ zu untersuchen, blieben diejenigen Patienten unberücksichtigt, die vor Einschluss in das Register bereits mit bDMARDs vorbehandelt waren (n = 2558; 18,9 %) oder bei denen unzureichende Informationen zur DMARD-Therapie vor dem Einschluss in RABBIT bestanden (n = 579; 4,3 %). Des Weiteren blieben Einschlüsse der Jahre 2007 bis 2008 unberücksichtigt (n = 918; 6,8 %), da in diesem Zeitraum keine Kontrollgruppe rekrutiert wurde. Es resultierten 9513 Patienten.

Anhand ihres Einschlussjahres wurden die Patienten folgenden Zeiträumen zugeordnet: 2001 bis 2003 (Einführung der TNF-α-Inhibitoren), 2004 bis 2006 (Etablierung der TNF-α-Inhibitoren) sowie 2009 bis 2015 (Diversifikation von Wirkprinzipien).

Unter den Merkmalen, die vom Rheumatologen bei Einschluss dokumentiert werden, interessierten die folgenden als potenzielle Einflussfaktoren auf die Therapieentscheidung:

Unter den „patient-reported outcomes“ (PROs) berücksichtigten wir die Funktionskapazität nach dem Funktionsfragebogen Hannover (FFbH, in Prozent der vollen Funktion) [16] sowie Fatigue und Schmerz (jeweils auf Skalen von 0 bis 10, 10 = sehr stark). Von Interesse waren zudem die Demografie (Alter in Jahren, Geschlecht) und 3 Indikatoren der sozialen Schichtzugehörigkeit: Erwerbsstatus (erwerbstätig; nicht erwerbstätig, d. h. berentet, arbeitslos oder Hausfrau/-mann), Schulbildung (in 3 Kategorien: weniger als 10 Jahre; mittlere Reife; Hochschul- oder Fachhochschulreife) und Art der Krankenversicherung (gesetzlich; privat).

Für die Untersuchung einer binären abhängigen Variablen wie der Therapieentscheidung (bDMARD ja vs. nein) wird häufig die multiple logistische Regression verwendet. Der Anwender entscheidet, welche Einflussvariablen berücksichtigt werden. Mitunter werden Methoden der automatisierten Variablenselektion eingesetzt, häufig der Stepwise-Selection-Ansatz [12]. Bei diesem Verfahren erweist sich die Variablenselektion jedoch als instabil, sobald man die Stichprobenzusammensetzung variiert [1].

In der vorliegenden Analyse sollte die Modellierung der Therapieentscheidung zu einer stabilen Selektion relevanter Einflussfaktoren führen und gleichzeitig gut interpretierbar sein. Unter verschiedenen Ansätzen des „machine learning“ wählten wir daher das „model-based boosting“ [12], das bislang vorwiegend in der Auswertung hochdimensionaler Daten, wie z. B. genomweiten Assoziationsstudien, eingesetzt wird [13]. Unter mehreren Modellklassen wurde zur Untersuchung der Therapieentscheidung eine binär-abhängige Variable ausgewählt. Dadurch können Kovariableneffekte nach Transformation analog zur multiplen logistischen Regression als Odds Ratios (OR) interpretiert werden. Wir übersetzen Odds mit „Chance“ im neutralen statistischen Sinn. Für technische Details von Boosting-Algorithmen verweisen wir auf [2]. In Kürze dargestellt: Die Variablenselektion erfolgt bei diesem Ansatz implizit. Beginnend mit einem Nullmodell (d. h. ohne Kovariablen), werden sukzessive nur solche Kovariablen hinzugefügt, die maximal zu einer Modellverbesserung beitragen. Anhand der Reihenfolge der Kovariablenaufnahme ist eine Beurteilung der Relevanz der einzelnen Einflussfaktoren möglich. Sobald keine Modellverbesserung mehr erreicht wird, stoppt der Algorithmus. Das Stopp-Kriterium der Boosting-Iterationen wurde in dieser Untersuchung mit der Funktion cvrisk aus dem Programmpaket mboost bestimmt [12].

Um die Variablenselektion gegenüber Stichprobenvariationen zu stabilisieren und damit die Generalisierbarkeit der Ergebnisse zu erhöhen, wurde das Boosting-Verfahren mit einem Resampling-Verfahren („stability selection“, [11]) kombiniert. Wir verwendeten die frei zugängliche Software R Version 3.0.3 [20] und das Programmpaket mboost [12]. Die Ergebnisse des Boosting-Ansatzes werden im Vergleich mit den Ergebnissen einer multiplen logistischen Regression dargestellt. Datenmanagement und multiple logistische Regressionen wurden mit SAS Version 9.4 durchgeführt.

Weiterführend modellierten wir den Einfluss verschiedener sozialer Merkmale auf die Therapieentscheidung mittels multipler logistischer Regression mit dem Ziel, die genannten Effekte möglichst unverzerrt schätzen zu können. Die Auswahl der Kovariablen folgte hier einem anderen Prinzip. Es waren nicht die Variablen zu berücksichtigen, die die Therapieentscheidung besonders gut erklären, sondern es interessierten Confounder, also Störfaktoren oder Adjustierungsvariablen. Die notwendigen Adjustierungsvariablen wurden mit gerichteten, azyklischen Graphen ausgewählt, unterstützt durch das webbasierte Hilfsmittel DAGitty [8, 17, 23].

Für die Analyse standen im Zeitraum 2001 bis 2003 Daten von 1781 Biologika-naiven Patienten zur Verfügung, 2004 bis 2006 waren es 2781 und 2009 bis 2015 4951 Patienten. Der Anteil der Biologikagruppe an der untersuchten Population war in den 3 Zeiträumen ähnlich (60,6; 61,6 und 59,4 %). Die verwendeten bDMARDs bestanden anfangs mit 94,0 % bzw. 99,6 % fast ausschließlich aus TNF-α-Inhibitoren. Im Zeitraum 2009 bis 2015 sank dieser Anteil auf 83,3 %.

Patienten der Biologikagruppe hatten im Durchschnitt über alle Zeiträume mehr Therapieversagen (2,7 vs. 1,5) als die der csDMARD-Gruppe und waren mit höheren Glukokortikoiddosen (5,9 vs. 3,9 mg/Tag) vorbehandelt. Ihr DAS28 war höher (5,4 vs. 4,8), Fatigue (5,5 vs. 4,9) und Schmerz (6,2 vs. 5,7) waren stärker, die Funktionskapazität war geringer (62 vs. 69) und die Erkrankungsdauer länger (10,3 vs. 7,5 Jahre). Der Anteil seropositiver RA war in der Biologikagruppe deutlich höher (76 vs. 64 %).

Biologikapatienten waren jünger (55 vs. 58 Jahre). Unter ihnen war der Anteil mit niedriger Schulbildung geringer (41 vs. 45 %), ebenso der Anteil der Erwerbstätigen (62 vs. 66 %), während der Anteil der privat Versicherten höher ausfiel (7,0 vs. 3,4 %). In beiden Therapiegruppen waren etwa drei Viertel der Patienten weiblich (mit Ausnahme 2001 bis 2003: 81 % Frauen in der Kontrollgruppe).

Einige Begleiterkrankungen hatten unter Biologikapatienten eine höhere Prävalenz als unter csDMARD-Patienten: Dies waren chronische Nieren- und Lebererkrankungen, Herzinsuffizienz und Osteoporose. Maligne Vorerkrankungen waren zunächst in der Biologikagruppe seltener, ab 2009 aber etwas häufiger als in der csDMARD-Gruppe.

Die Patientencharakteristika in der Biologikagruppe veränderten sich im Zeitverlauf: Die mittlere Krankheitsdauer ging von 11,9 Jahren auf 9,1 Jahre zurück. Die mittlere Zahl bisheriger DMARD-Versagen sank von 3,6 auf 2,2, der DAS28 von 6,0 auf 5,0, die Glukokortikoiddosis von 7,0 auf 5,3 mg. Der mittlere FFbH stieg von 53,7 % auf 66,3 %, der Anteil der Erwerbstätigen von 51,8 % auf 69,3 %. Osteoporose wurde im Zeitverlauf seltener diagnostiziert. Ähnlich günstige Entwicklungen zeigten sich auch in der Ausgangssituation der csDMARD-Patienten. In beiden Therapiegruppen stieg das mittlere Alter um 2 bis 3 Jahre (Tab. 1).

Es zeigt sich übereinstimmend in allen Einschlusszeiträumen, dass die Chance auf das erste bDMARD mit der Anzahl vorheriger csDMARD-Versagen, dem DAS28 und der Glukokortikoiddosis anstieg (OR > 1), mit zunehmendem Alter und besserer Funktionskapazität hingegen abnahm (OR < 1) (Tab. 2; OR Boosting).

Es fanden sich einige Unterschiede im Zeitverlauf: Ab 2009 wurden Biologika bei Patienten mit bestehender Herzinsuffizienz signifikant häufiger verordnet als in den Episoden zuvor. In den Jahren 2004 bis 2006 führte eine frühere Krebserkrankung eher zu Zurückhaltung hinsichtlich einer Biologikatherapie (OR = 0,80), ab 2009 war dies nicht mehr der Fall. Ein positiver Rheumafaktor erhöhte ab 2004 die Chance auf ein bDMARD. Auch wurden seitdem Patienten mit moderatem DAS28 (zwischen 3,2 und 5,1) eher mit einem bDMARD therapiert, und seit 2009 auch Patienten mit mittlerer Glukokortikoiddosis (5–7,5 mg/Tag). Männliche Patienten hatten anfänglich eine doppelt so hohe Chance auf ein bDMARD (OR = 2,01) wie weibliche, ab 2004 war dies nicht mehr der Fall. PROs wie Fatigue und Schmerzstärke waren in keinem der Einschlusszeiträume maßgeblich für die Verordnung eines bDMARD.

Vergleicht man in Tab. 2 die OR der logistischen Regression mit den OR des Boosting-Modells, erhält man Aufschluss darüber, wie sich das vollständige logistische Modell durch das Boosting und Resampling in der Anzahl der Kovariablen reduziert. In den frühen Einschlusszeiträumen entfallen durch das Boosting auch einige signifikante Kovariablen (Nierenerkrankung, in 2001 bis 2003: Lebererkrankung). Im Zeitraum 2009 bis 2015, mit höheren Fallzahlen, bestehen zwischen dem Boosting-Modell und der logistischen Regression nur marginale Unterschiede, sodass keine Variablenselektion stattfand (Tab. 2).

Abb. 1 stellt den Iterationsprozess des Boosting-Verfahrens für 2009 bis 2015 dar. Die Abbildung ist von links nach rechts zu lesen, wobei die stufenartig verlaufenden Linien die fortlaufende Anpassung der jeweiligen Koeffizienten beschreiben. Betrachtet man Linie für Linie, wird deutlich, in welchem Iterationsschritt (X-Achse) eine Variable ins Modell aufgenommen wurde. Je früher eine Variable aufgenommen wurde, desto bedeutender ist sie für die Modellverbesserung. Die Rangfolge ist zusätzlich in der Legende angegeben. In allen 3 Einschlusszeiträumen gingen zuerst die Anzahl bisheriger csDMARDs in das Modell ein, gefolgt von hoher Glukokortikoiddosis und hohem DAS28 (ohne Abbildung für 2001 bis 2003 und 2004 bis 2006) (Abb. 1).

Abschließend wurden Effekte verschiedener sozialer Merkmale auf die Biologikaerstverordnung mittels logistischer Regression untersucht. Es zeigte sich, dass eine private Krankenversicherung die Chance auf ein bDMARD verdoppelte (OR = 2,14). Hohe im Vergleich zu niedriger Schulbildung erhöhte die Chance um den Faktor 1,27. Erwerbstätigkeit erhöhte bei gleicher Funktionsfähigkeit, Krankheitsaktivität und Anzahl vorheriger csDMARD-Versagen die Chance auf ein bDMARD um den Faktor 1,2 (Tab. 3).