Deficiency of the innate immune adaptor STING promotes autoreactive T cell expansion in NOD mice
verfasst von:
Satoru Akazawa, Leanne Mackin, Gaurang Jhala, Stacey Fynch, Tara Catterall, Claudia Selck, Kate L. Graham, Balasubramanian Krishnamurthy, Evan G. Pappas, Chun-Ting J. Kwong, Andrew P. R. Sutherland, Thomas W. H. Kay, Thomas C. Brodnicki, Helen E. Thomas
Stimulator of IFN genes (STING) is a central hub for cytosolic nucleic acid sensing and its activation results in upregulation of type I IFN production in innate immune cells. A type I IFN gene signature seen before the onset of type 1 diabetes has been suggested as a driver of disease initiation both in humans and in the NOD mouse model. A possible source of type I IFN is through activation of the STING pathway. Recent studies suggest that STING also has antiproliferative and proapoptotic functions in T cells that are independent of IFN. To investigate whether STING is involved in autoimmune diabetes, we examined the impact of genetic deletion of STING in NOD mice.
Methods
CRISPR/Cas9 gene editing was used to generate STING-deficient NOD mice. Quantitative real-time PCR was used to assess the level of type I IFN-regulated genes in islets from wild-type and STING-deficient NOD mice. The number of islet-specific glucose-6-phosphatase catalytic subunit-related protein (IGRP)206-214-specific CD8+ T cells was determined by magnetic bead-based MHC tetramer enrichment and flow cytometry. The incidence of spontaneous diabetes and diabetes after adoptive transfer of T cells was determined.
Results
STING deficiency partially attenuated the type I IFN gene signature in islets but did not suppress insulitis. STING-deficient NOD mice accumulated an increased number of IGRP206-214-specific CD8+ T cells (2878 ± 642 cells in NOD.STING−/− mice and 728.8 ± 196 cells in wild-type NOD mice) in peripheral lymphoid tissue, associated with a higher incidence of spontaneous diabetes (95.5% in NOD.STING−/− mice and 86.2% in wild-type NOD mice). Splenocytes from STING-deficient mice rapidly induced diabetes after adoptive transfer into irradiated NOD recipients (median survival 75 days for NOD recipients of NOD.STING−/− mouse splenocytes and 121 days for NOD recipients of NOD mouse splenocytes).
Conclusions/interpretation
Data suggest that sensing of endogenous nucleic acids through the STING pathway may be partially responsible for the type I IFN gene signature but not autoimmunity in NOD mice. Our results show that the STING pathway may play an unexpected intrinsic role in suppressing the number of diabetogenic T cells.
Graphical abstract
×
Anzeige
Bitte loggen Sie sich ein, um Zugang zu diesem Inhalt zu erhalten
Deficiency of the innate immune adaptor STING promotes autoreactive T cell expansion in NOD mice
verfasst von
Satoru Akazawa Leanne Mackin Gaurang Jhala Stacey Fynch Tara Catterall Claudia Selck Kate L. Graham Balasubramanian Krishnamurthy Evan G. Pappas Chun-Ting J. Kwong Andrew P. R. Sutherland Thomas W. H. Kay Thomas C. Brodnicki Helen E. Thomas
Ob bei einer Notfalloperation nach Schenkelhalsfraktur eine Hemiarthroplastik oder eine totale Endoprothese (TEP) eingebaut wird, sollte nicht allein vom Alter der Patientinnen und Patienten abhängen. Auch über 90-Jährige können von der TEP profitieren.
Wenn unter einer medikamentösen Hochdrucktherapie der diastolische Blutdruck in den Keller geht, steigt das Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse: Darauf deutet eine Sekundäranalyse der SPRINT-Studie hin.
Insektenstiche sind bei Erwachsenen die häufigsten Auslöser einer Anaphylaxie. Einen wirksamen Schutz vor schweren anaphylaktischen Reaktionen bietet die allergenspezifische Immuntherapie. Jedoch kommt sie noch viel zu selten zum Einsatz.
Beginnen ältere Männer im Pflegeheim eine Antihypertensiva-Therapie, dann ist die Frakturrate in den folgenden 30 Tagen mehr als verdoppelt. Besonders häufig stürzen Demenzkranke und Männer, die erstmals Blutdrucksenker nehmen. Dafür spricht eine Analyse unter US-Veteranen.
Update Innere Medizin
Bestellen Sie unseren Fach-Newsletter und bleiben Sie gut informiert.