DNA-Schadensantwort und ihre pharmakologische Beeinflussung

Alle chemischen Karzinogene, ionisierende Strahlung und die „klassischen“ gentoxischen Zytostatika greifen die DNA an; darauf beruht ihre gentoxische und toxische Wirkung. Die Aufklärung der Vorgänge, die sich an der geschädigten DNA abspielen, ist folglich essenziell zum Verständnis der Wirkung von Karzinogenen (und damit der Krebsentstehung) wie auch der Wirkung von Zytostatika. Potenziell letale Ereignisse für die Zelle sind DNA-Doppelstrangbrüche (DSB) und Schäden, die die DNA-Replikation blockieren. Die Zelle hat Mechanismen entwickelt, auf diese schwerwiegenden Schäden am Erbgut zu reagieren. Sensorsysteme erkennen die Schäden und leiten das Signal über Kinasen weiter an „Exekutoren“, die bewirken, dass die Zelle entweder in der Zellzyklusprogression inhibiert und DNA-Reparatur verstärkt wird oder durch Apoptoseinduktion zu Grunde geht. Zentrale „player“ in der DNA-Schadenserkennung sind ATM, ATR und DNA-PK, die eine Vielzahl von Proteinen phosphorylieren und dadurch die DNA-Schadensantwort einleiten, in der p53 und BRCA1/2 eine wichtige Rolle spielen. Die pharmakologische Beeinflussung der DNA-Schadensantwort zielt darauf ab, insbesondere DNA-Reparaturvorgänge zu hemmen, um dadurch Tumorzellen, die genetische Defekte haben, selektiv abzutöten (synthetische Letalität) oder sie zu sensibilisieren, um die Wirkung von Krebs-Chemotherapeutika zu verstärken.