Immuntherapie der Zukunft Melanom: Von CD4+T-Effektor-Zellen bis zum mRNA-Vakzin

Prof. Thomas Tüting, Magdeburg, stellte beim EADV-Kongress 2023 neue Immuntherapiekonzepte beim Melanom vor. Besonders das Potenzial von Interferon(IFN)-γ-produzierenden CD4+-Effektor-T-Zellen wird seiner Meinung nach bisher zu wenig beachtet. “Die Erforschung der Grundlagen der Immunbiologie und die Fortschritte in der Biotechnologie haben die Immuntherapie zu den Betroffenen mit Melanom gebracht, diese erste Mission haben wir erfolgreich erfüllt”, freute sich Prof. Thomas Tüting von der Universitätshautklinik des Universitätsklinikums Magdeburg. “Adjuvante und neoadjuvante Ansätze haben die Therapieeffektivität sogar noch erhöht”, ergänzte er. So sei die adjuvante Immuntherapie mit einem PD-1-Antikörper bereits Standard beim Hochrisiko-Melanom im Stadium III [1]. Der Trend sei derzeit, die Immuncheckpointinhibitoren (ICI) immer früher im Krankheitsverlauf zu verabreichen, sogar neoadjuvant-adjuvant. In der aktuellen Phase-II-Studie SWOG-S1801 erhielten deshalb Betroffene mit einem Stadium IIIB/IVC-Melanom den PD-1-Antikörper Pembrolizumab sowohl vor als auch nach der Tumorresektion. Diese Therapie führte zu einem besseren ereignisfreien Überleben nach zwei Jahren als in der Gruppe mit alleiniger adjuvanter Pembrolizumab-Gabe (72 vs. 49%; 95%-Konfidenzintervall [95%-KI] 41–59) [2]. Kraft der IFN-γ-produzierenden CD4+T-Helfer-Zellen nutzen Trotz dieser Erfolge ist die Effektivität der ICI aber nach Meinung von Tüting begrenzt, da einige Melanomzellen den zytotoxischen CD8+-Effektor-T-Zellen entwischen. Antigenpräsentierende Zellen (APCs) präsentieren Tumorantigene und verhelfen damit zur Aktivierung von CD8+-T-Zellen. Diese erkennen die per MHC (Major histocompatibility Complex) präsentierten Tumorantigene mithilfe ihres T-Zell-Rezeptors und töten daraufhin die Tumorzelle. Man spricht hierbei vom Krebsimmunitätszyklus [3]. Fehlen aber die MHC (MHC-defiziente Tumorzellen) oder das Antigen selbst auf der Tumorzelle, erkennt die CD8+-T-Zelle die Tumorzelle nicht und verschont sie. Ein weiteres Ausweichmanöver der Tumorzellen ist die Ausbildung einer immunsuppressiven Tumormikroumgebung. IFN-γ-produzierende CD4+T-Helfer-Zellen könnten hier signifikant zur Tumorimmunität beitragen, würden aber derzeit zu wenig erforscht, erklärte Tüting. “CD4+T-Zellen arbeiten anders als CD8+T-Zellen, sie bilden einen Cluster mit APCs am invasiven Tumorrand und kooperieren mit IFN-aktivierten antitumoralen myeloiden Immunzellen. Dadurch können sie auch MHC-defiziente Melanomzellen zerstören, die den CD8+-T-Zellen entgangen sind”, fasste Tüting sein Forschungsgebiet zusammen [4]. Das Cluster aus APCs und CD4+-T-Zellen bezeichnete er als “Immunity hub”, der den Krebsimmunitätszyklus erweitern kann – als Subzyklus in der Tumormikroumgebung [3]. “Es wird immer klarer, dass CD4+T-Zellen auch eine Rolle in der adoptiven T-und bei CAR-T-Zell-Therapien spielen”, erläuterte Tüting [5]. Neue immuntherapeutische Ansätze Daneben stehen bereits weitere neue Technologien in den Starlöchern, um Resistenzen gegen ICI überwinden zu können. “Diese Technologien in die Klinik zu bringen, ist die nächste wichtige Mission, die wir in der Zukunft erfüllen müssen”, prophezeite Tüting. Ein Ansatz ist hierbei die Kombination von Immuntherapeutika, wie die Kombination von dem LAG3-Inhibitor Relatlimab und dem PD1-Inhibitor Nivolumab, die bereits in den USA zugelassen ist. Daneben gibt es bereits vielversprechende Ergebnisse zur adoptiven T-Zell-Therapie mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) [6]. Viel Raum gebe es außerdem noch in der Selektion von T-Zell-Effektor-Phänotypen und für die Anreicherung von Neoantigen-spezifischen T-Zellen, die nach Ansicht Tütings der Schlüssel für eine erfolgreiche Tumorimmuntherapie zu sein scheinen. mRNA-Vakzin in klinischer Prüfung Ein besonders interessanter Ansatz seien die mRNA-Therapeutika. Dafür würde anhand der Mutationen des Tumors eines Erkrankten ein personalisiertes mRNA-Vakzin hergestellt. Ein solches neues mRNA-basiertes personalisiertes Tumorvakzin ist mRNA-4157, das bis zu 34 patientenspezifische Tumorneoantigene kodiert. In der Phase-II-Studie KEYNOTE-942 konnte mRNA-4157 in Kombination mit Pembrolizumab beim resezierten Hochrisiko-Melanom in den Stadien IIIB/C/D–IV bereits eine signifikante und klinisch relevante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens im Vergleich zur Pembrolizumab-Monotherapie erreichen [7]: Das Risiko für ein Rezidiv oder den Tod reduzierte sich um 44% (Hazard Ratio 0,561; 95%-KI 0,309–1,017; p=0,0266). Diese Therapie erhielt eine PRIME Scheme Designation von der European Medicines Agency, denn die Phase-III-Studie ist bereits angelaufen. basierend auf: „Immunotherapy of Melanoma: Mission accomplished?“ in der Session „Plenary Lectures B“ Prof. Thomas Tüting European Academy of Dermatology and Venerology (EADV)- Kongress 2023, Berlin, hybrid, 12.10.2023. Alle Beiträge vom EADV-Kongress 2023 finden Sie im aktuellen Kongressdossier: Empfehlung der Redaktion EADV-Kongress 2023 Kongress der European Academy of Dermatology 2023 11.-14. Oktober 2023 | Berlin Was gibt es Neues zur mRNA-Impfung und Immuntherapie beim Melanom? Welche neuen Therapieansätze gibt es beim kutanen Lupus erythematodes? Und welche Aspekte sollten bei einer Lasertherapie in der Praxis kritisch betrachtet werden? Diese und viele weitere Themen wurden dieses Jahr auf dem Kongress der European Academy of Dermatology (EADV) in Berlin diskutiert. Unsere Highlights vom Kongress finden Sie hier im Dossier.

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