Eine HRD wurde in Studien bei 10–20 % der Patienten mit
Prostatakarzinom nachgewiesen, in der Population der primär bei Diagnose metastasierten Tumore sogar über 40 % (Nientiedt et al.
2020), die meisten davon sporadisch auftretend. Am häufigsten fand sich eine BRCA2-Mutation
, während andere Defekte in Co-Faktoren der HR deutlich seltener waren. Diese Mutationen scheinen auch im Tumor die Immunreaktion zu beeinflussen, wahrscheinlich über eine erhöhte Expression von Tumorantigenen, bedingt durch die größere genetische Instabilität (Jenzer et al.
2019). Spezifisch auf die Detektion von
Keimbahnmutationen wurden Patienten in der PROREPAIR B Studie
(Castro et al.
2019) untersucht. Von 419 Patienten mit metastasiertem kastrationsrefraktären Prostatakarzinom (mCRPC) fanden sich in 61 Patienten HRD spezifische Keimbahnmutation. Besonders das Vorliegen einer inaktivierenden Mutation im BRCA2-Gen war hierbei mit einer schlechten Prognose assoziiert und das Therapieergebnis bei diesen Patienten war schlechter mit einer Taxan-basierten Therapie als mit einer Therapie mit neuen Anti-Androgenen (NAA) (Nientiedt et al.
2017b). In der Profound-Studie (Hussain et al.
2019) wurde die Aktivität von Olaparib
in mCRPC-Patienten mit einer im Tumor nachgewiesenen HRD untersucht. Qualifizierende Gene zur Studienteilnahme waren
BRCA1,
BRCA2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RA51D oder RAD54L. Am häufigsten fanden sich in dieser Studie Mutationen in den BRCA2-, CDK12- und ATM-Genen. Die Studie wurde stratifiziert in zwei Kohorten, in Kohorte A waren Patienten mit BRCA1-, BRCA2- und ATM-Mutationen, die restlichen Veränderungen kamen in die Kohorte B. Die Patienten mussten mit einem NAA vorbehandelt sein, entweder im hormonsensitiven Stadium oder in der Kastrationsresistenz, und sie durften eine Taxan-haltige Chemotherapie erhalten haben. Es wurde 1:1 Olaparib gegen ein zweites NAA (Enzalutamid oder Abirateron in Abhängigkeit vom zuvor verwendeten NAA) randomisiert. In der Gesamtpopulation (Kohorte A+B) fand sich eine Überlegenheit beim progressionsfreien Überleben (PFS) mit einer HR 0,49 (95 % CI 0,38–0,63; P < 0,0001), das sich in eine Überlegenheit beim Gesamtüberleben (OS) übersetzen konnte in 17,5 Monate gegenüber 14,3 Monate (HR 0,67 (95 % CI 0,49–0,93) P = 0,0063). In der Kohorte A war die Aktivität von Olaparib noch ausgeprägter. Hier fand sich ein PFS-Vorteil von 7,4 Monaten gegenüber 3,6 Monaten in der Kontrollgruppe (HR 0,34; 95 % CI 0,25–0,47; P < 0,001) und ein OS-Vorteil von 18,5 Monaten mit Olaparib gegenüber 15,1 Monaten in der Kontrollgruppe (HR 0,64; 95 % CI, 0,43–0,97; P = 0,02). Auch bezüglich der weiteren sekundären Endpunkte wie Ansprechen, Zeit bis zur PSA-Progression und Zeit bis zur Schmerzprogression war das Olaparib in beiden Gruppen dem Kontrollarm überlegen.