Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms
Im Wesentlichen basiert die Behandlung auf fünf Strategien, die adaptiert an das jeweilige Stadium, die klinische Risikogruppe und den Allgemeinzustand und die Komorbiditäten des Patienten zum Einsatz kommen:
1.
Operation (radikale Prostatektomie mit Lymphadenektomie)
3.
„Low-dose radiation“ (LDR)-Brachytherapie (permanente Seedimplantation)
4.
„Active surveillance“ (aktive Überwachung)
5.
„Watchful waiting“ (bei älteren Patienten mit eingeschränkter Lebenserwartung).
Grundlage der Entscheidung ist eine interdisziplinäre Aufklärung des Patienten über alle möglichen Therapieoptionen, am geeignetsten im Rahmen einer Prostatakarzinomsprechstunde eines durch die Deutsche Krebsgesellschaft (DKG) zertifizierten Prostatakarzinomzentrums mit einem Radioonkologen und einem Urologen. Die Wahl der Therapie hängt ganz wesentlich von der allgemeinen Lebenserwartung des Patienten, der zu erreichenden rezidivfreien Überlebenszeit und der Akzeptanz der jeweiligen Therapienebenwirkungen ab.
Radikale Prostatektomie
Die radikale Prostatektomie beinhaltet die vollständige Tumorentfernung unter Mitnahme von Prostata und Samenblasen. Dabei soll die operative Technik derart gewählt und durchgeführt werden, dass eine R0-Resektion erreicht wird, da der histologische Nachweis von Tumorgewebe im Absetzungsrand (R1) mit einer erhöhten Rate an Tumorrezidiven verbunden ist. Die verschiedenen operativen Verfahren der radikalen Prostatektomie werden als gleichwertige Verfahren angesehen, da bisher keine prospektiv randomisierten Studien den Vor- bzw. Nachteil eines der Verfahren haben zeigen können. Der bisherige wissenschaftliche Vergleich der unterschiedlichen Verfahren basiert bisher vor allem auf retrospektiven Vergleichsstudien. Grundsätzlich kommen folgende Verfahren zum Einsatz: roboterassistierte laparoskopische transperitoneale oder extraperitoneale Prostatektomie, laparoskopische transperitoneale oder extraperitoneale Prostatektomie, offene retropubische Prostatektomie oder offene perineale Prostatektomie.
Die Mortalität der Operation liegt bei 0–2,1 %. Die Rate der postoperativen Inkontinenz
ist abhängig von der Erfahrung des Operateurs gemessen an der Gesamtanzahl der durchgeführten Operationen. Die
erektile Dysfunktion kann durch eine nervschonende Operationstechnik gesenkt werden, die Patienten mit einem lokal begrenzten Prostatakarzinom vorbehalten bleiben sollte. Die nervschonende Operation birgt jedoch ein erhöhtes Risiko positiver Absetzungsränder und Lokalrezidive und sollte daher nur in einem selektierten Patientengut durchgeführt werden.
Bei der Hälfte der Fälle kann es auch bei nerverhaltender Operation zu einem Potenzverlust kommen, bei jüngeren Patienten tritt diese Komplikation bei bis zu 20 % auf. Eine geringgradige Stressinkontinenz
resultiert längerfristig bei ca. 10 % der Patienten. Hochgradige, operationsbedürftige Stressinkontinenzen sind in erfahrenen Zentren sehr selten (<3 %). Weitere Komplikationen betreffen Blasenhalsobstruktionen,
Harnröhrenstrikturen, tiefe Venenthrombosen,
Lungenembolien, Rektumverletzungen, Lymphozelen, Anastomosenstrikturen sowie intra- und postoperative Blutungen in seltenen Fällen. Die perioperative Mortalität liegt bei unter 2 %
Bei Patienten mit einem PSA-Wert <10 ng/ml, einem Gleason-Score der Biopsie <7 und einem klinischen Tumorstadium ≤ cT2a kann auf eine Lymphadenektomie verzichtet werden.
Für die Patienten mit einem Gleason-Score ab 3 + 4 = 7 (7a) sollte eine pelvine Lymphadenektomie durchgeführt werden, um mögliche Lymphknotenmetastasen zu detektieren. Die Ausdehnung der pelvinen Lymphadenektomie soll dabei zumindest die iliakalen und obturatorischen Lymphknoten umfassen.
Perkutane Radiotherapie
Die perkutane Radiotherapie stellt eine Alternative zur Operation dar. Die Bestrahlung der Prostata wurde in keiner ausreichend großen Serie randomisiert zur Operation hinsichtlich ihrer Äquieffektivität oder Überlegenheit geprüft. Große monozentrische Studien mit Radiotherapie zeigen vergleichbare Ergebnisse zur radikalen Prostatektomie sowohl hinsichtlich der Überlebensraten als auch der biochemischen Progressionsfreiheit nach im Median fünf bis zehn Jahren für die Niedrigrisikogruppe. In den letzten zehn Jahren hat sich gezeigt, dass die früher verwendeten Gesamtdosen von 66–70 Gy mit einer Einzeldosis von 1,8–2 Gy für eine langfristige Tumorkontrolle nicht ausreichend waren. Erschwerend kam hinzu, dass mit älteren Bestrahlungstechniken höhere Gesamtdosen nicht eingestrahlt werden konnten. Seit der Implementierung der 3D-geplanten perkutanen Radiotherapie als therapeutischem Standard konnten die Gesamtdosen sukzessive gesteigert werden. Weitere Verbesserungen erbrachten die Einführung der intensitätsmodulierten Radiotherapie (IMRT) und der bildgestützten Radiotherapie (IGRT). Mit einer Gesamtdosis von 76 Gy für das Niedrigrisikokarzinom und 78 Gy für das Karzinom mittleren Risikos können diese Therapieoptionen als Standardtherapien angesehen werden.
Ernsthafte Nebenwirkungen betreffen insbesondere die im Strahlenfeld liegenden Nachbarorgane mit z. B. einer Grad-III/IV-Rektumspättoxizität von 5 %. Zudem wird die Entwicklung von Zweitkarzinomen diskutiert. Die Entwicklung einer
erektilen Dysfunktion liegt im Bereich von 60 %, abhängig vom prätherapeutischen Grad der Potenz. In etwa 20 % der Fälle treten akute Nebenwirkungen der
Strahlentherapie auf (Dysurie, Darmentleerungsstörungen).
Bei Patienten mit intermediärem Risiko wird die Radiotherapie mit einer (neo-)adjuvanten Hormontherapie kombiniert (mindestens 6 Monate). Die Bestrahlung der Lymphabflussgebiete wird uneinheitlich gehandhabt.
Permanente Seedimplantation (PSI)
Die PSI wurde im Jahre 1983 von der Arbeitsgruppe um Holm, Kopenhagen, in die Klinik eingeführt. Bei der PSI werden in
Allgemeinanästhesie wenige Millimeter große Strahler (Seeds) transperineal in die Prostata eingebracht. Dort geben diese kontinuierlich ihre Strahlungsdosis ab und verbleiben lebenslang in der Prostata. Grundsätzlich können für die Therapie die
Isotope Jod-125 und Palladium-103 eingesetzt werden. Über den Zeitraum von nunmehr 30 Jahren wurde durch Verfeinerung der Technik von zunächst freihändiger Einlage der Seeds der heutige Standard der während einer Online-Planung über ein Template unter transrektaler Ultraschallkontrolle einzubringenden Seeds erreicht. Auch hier fehlen große randomisierte Vergleichsstudien zu den anderen Therapieoptionen. Die PSI kommt nur für Patienten mit Niedrigrisikokarzinom infrage. Zusammenfassend kann von der Grundannahme ausgegangen werden, dass die über eine Gesamtdosis D90 von ≥145 Gy durchzuführende PSI bei Niedrigrisikokarzinom im Vergleich zur radikalen Prostatektomie, der perkutanen Radiotherapie und der „active surveillance“ in Wirksamkeit und Nebenwirkungen nicht signifikant unterschiedlich ist. Die PSI wird jedoch aufgrund der eingeschränkten Indikation nur in wenigen Zentren in Deutschland durchgeführt und bedarf einer hohen Qualitätskontrolle.
Active Surveillance versus Watchful Waiting
Mit der Zunahme des Anteils von Tumoren mit niedrigem Risiko durch das PSA-Screening steigt die Forderung nach weniger aggressiven Therapieformen bzw. nach aufgeschobener Behandlung, da mehr als zehn Jahre vergehen können, bis sich Symptome der Tumorerkrankung zeigen und damit eine Übertherapie von zahlreichen Patienten als gegeben erscheint.
Die „active surveillance“ eines Patienten mit Prostatakarzinom ist eine Therapieform, die die Empfehlung zur definitiven Therapie des Prostatakarzinoms bei Patienten mit niedrigem Risiko für einen Tumorprogress verzögert, bis ein Tumorprogress klinisch oder bioptisch nachgewiesen ist. Sie unterscheidet sich von der Strategie des „watchful waiting“ durch ein engmaschiges Kontrollieren von PSA-Werten und Rebiopsien und bleibt damit ein Behandlungskonzept mit kurativer Intention. In der „Watchful waiting“-Strategie erfolgt die Intervention nur bei einem klinischen Progress und stellt somit ein palliatives Konzept dar.
Die „active surveillance“ basiert auf einer Fallbeobachtung von 299 Patienten, die im Jahr 2005 von Laurence Klotz, Toronto, publiziert wurde und eine Rate von Prostata-spezifischen Todesfällen von nur 0,8 % aufwies. Die aktuelle Analyse dieser seit 1995 existierenden Phase-II-Studie mit nunmehr 450 Patienten und einer Nachbeobachtungszeit von 6,8 Jahren zeigt ein prostatakarzinomspezifisches 10-Jahres-Überleben von 97 %. Die prostatakarzinomspezifische Mortalität der „Active surveillance“-Strategie in dieser größten und am besten kontrollierten Untersuchung liegt nach über sechs Jahren bei 1 %.
In der Serie von Klotz wurde nach über sechs Jahren Nachbeobachtung die „Active surveillance“-Strategie in 30 % beendet (z. B. bei 65 Patienten aufgrund steigender PSA-Werte, bei 36 wegen histologischer Progression, bei 14 auf Patientenwunsch). In der aktuell noch rekrutierenden PRIAS-Studie liegt bei guter Selektion die Rate der Patienten, die innerhalb einer „Active surveillance“-Strategie therapiert werden müssen, bei ca. 22 %, der überwiegende Anteil ist histologisch innerhalb der ersten zwei Jahre progredient.
Zusammenfassend scheint die „Active surveillance“-Strategie bei guter Selektion mit einer prostatakarzinomspezifischen Sterblichkeit von ca. 1 % innerhalb von fünf Jahren ein sicheres Verfahren zur Therapie des Prostatakarzinoms zu sein. Etwa ein Viertel der Patienten wird die Strategie nach einem Nachsorgezeitraum von ca. fünf Jahren aufgrund einer Tumorprogression nicht weiterführen können. Als Abbruchkriterium scheint die histologische Progression wichtiger zu sein als der PSA-Verlauf. Die Ergebnisse der unter „Active surveillance“-Strategie operierten Patienten sprechen dafür, dass die Gefahr, aggressive Tumoren zu spät therapiert zu haben, relativ gering ist. Bei guter Selektion und engmaschigen bioptischen Kontrollen ist die „Active surveillance“-Strategie als sichere Alternative in Betracht zu ziehen.
PREFERE-Studie
Da alle genannten Therapieoptionen (bis auf die „Watchful waiting“-Strategie) vergleichbare karzinomspezifische 10-Jahres-Überlebensraten bei Patienten mit Tumoren niedrigen und intermediären Risikos aufweisen, werden diese Strategien in einer großen randomisierten Studie prospektive in Deutschland geprüft. Hierbei werden die Behandlungen von ausgewiesenen Prostatakarzinomzentren durchgeführt (
http://www.prefere.de).
Therapie des lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms und lokaler Lymphknotenmetastasen
Die kleine Gruppe von Patienten, bei der das Prostatakarzinom lokal progredient ist und Lymphknotenmetastasen ohne Fernmetastasen aufweist, stellt eine therapeutische Herausforderung dar. Die Standardtherapie ist nach histologischer Sicherung die hormonablative Therapie mit anschließender Therapie des Primärtumors. Bei jungen Patienten kann hier die Operation diskutiert werden. In jedem Fall sollte aber nach neoadjuvanter Hormontherapie die Prostata mit den Lymphabflusswegen bestrahlt werden (ggf. „High dose radiation“ (HDR)-Brachytherapie). Hierbei sind in diesem multimodalen Therapieansatz karzinomspezifische 10-Jahres-Überlebenszeiten von 80 % erreichbar.
Therapie des Lokalrezidivs bzw. biochemischen Rezidivs
Das PSA-Rezidiv ist der häufigste Fall eines Rezidivs nach Primärtherapie eines organbegrenzten Prostatakarzinoms. Die Rate an PSA-Rezidiven kann signifikant verringert werden, wenn Patienten mit schlechten Prognosefaktoren (Samenblaseninvasion, positiver Schnittrand bei pT3-Tumoren) nach Operation adjuvant bestrahlt werden. Die Therapie des PSA-Rezidivs ist nicht einheitlich. 80 % der Patienten mit PSA-Rezidiv versterben nicht am Prostatakarzinom. Ziel ist es, die Rezidivlokalisation zu diagnostizieren (Lokalrezidiv in der Prostataloge, Lymphknotenmetastasen), um durch eine lokale Therapie (ggf. Radiotherapie oder Operation der Lymphknoten) den Zeitpunkt einer hormonablativen Therapie aufschieben zu können (ggf. Cholin-PET- oder Gallium-PSMA-PET-Untersuchungen). Die intermittierende hormonablative Therapie ist der Therapiestandard eines PSA-Rezidivs mit kurzer PSA-Verdopplungszeit (<12 Monate).
Therapie des hormonsensitiven metastasierten Prostatakarzinoms
Für Patienten mit einem symptomatischen, therapiebedürftigen Tumor gilt die kontinuierliche hormonablative Therapie (Androgendeprivation) als Therapie der Wahl mit signifikanter Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und Reduktion krankheitsbedingter Komplikationen. Eine intermittierende Androgenblockade kann nach entsprechender Aufklärung des Patienten als mögliche Option ebenfalls angeboten werden.
Bei einem klinisch asymptomatischen Tumor sollte eine endokrine Therapie nach kritischer Risiko-Nutzen-Abwägung mit dem Patienten diskutiert und dann ggf. ebenfalls durchgeführt werden.
Für die primäre Hormontherapie
stehen neben der beidseitigen Orchiektomie GnRH-Analoga, GnRH-Antagonisten, steroidale und nicht steroidale Androgenrezeptorantagonisten sowie Inhibitoren von
Cytochrom P450 c17 (CYP17) zur Verfügung. Ziel ist die physiologische Supprimierung der Androgenproduktion im Hoden (und ggf. auch in der Nebenniere). Dabei wird ein Serumtestosteronwert unter 50 ng/dl angestrebt.
Die Kombination von Androgensuppression
(Androgendeprivation) und gleichzeitiger Gabe von Antiandrogenen (z. B. Bicalutamid) bezeichnet man als maximale Androgenblockade
. In
Metaanalysen wurde ein geringer, jedoch statistisch nicht signifikanter Vorteil für diese Kombinationstherapie gezeigt.
Die Durchführung sog. sekundärer Hormonmanipulationen wird nicht mehr empfohlen, da es lediglich zu einem kurzzeitigen Abfall des PSA-Wertes kommt, das Gesamtüberleben jedoch nicht beeinflusst wird.
Bislang galt die alleinige Androgendeprivation als Standardtherapie. Es deutet sich jedoch seit 2014 für die hormonsensitive Situation ein Paradigmenwechsel an: Patienten mit hoher Tumorlast scheinen von einem gleichzeitigen zusätzlichen Einsatz von sechs Zyklen Docetaxel zu profitieren (CHAARTED-Studie, STAMPEDE-Studie).
Die Dauer bis zur Progression unter einer primären Therapie beträgt im Mittel etwa 18–24 Monate. bevor es im weiteren Verlauf zur Ausbildung eines kastrationsresistenten Tumors kommt.
Therapie des kastrationsrefraktären Prostatakarzinoms
Die Definition eines kastrationsresistenten Prostatakarzinoms umfasst folgende Punkte:
-
Serumtestosteronwerte im Kastrationsbereich (<50 ng/dl oder <1,7 nmol/l)
-
Drei konsekutive PSA-Anstiege, von denen zwei >50 % über dem PSA-Nadir liegen müssen, gemessen im Abstand von einer Woche.
-
Metastasenprogression trotz bestehender Hormontherapie: Progression bzw. Neuauftreten von mehr als zwei Läsionen im Knochenszintigramm oder von Weichteilmetastasen nach RECIST-Kriterien („response evaluation criteria in solid tumors“)
Die Therapie ist palliativ. Es lassen sich klinisch zwei Gruppen unterscheiden:
1.
Metastasiert und asymptomatisch oder gering symptomatisch
2.
Metastasiert und symptomatisch.
Erstlinientherapie
Bei asymptomatischen Patienten mit morphologisch progredienten Metastasen oder einem isolierten PSA-Anstieg bleibt die Indikation für eine Therapie zunächst eine individuelle Entscheidung, bei der gemeinsam mit dem Patienten eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen sollte.
Für alle anderen Patienten gilt seit 2004 die Gabe von Docetaxel in einer Dosierung von 75 mg/m2 KOF in Kombination mit Prednison alle drei Wochen als Standardchemotherapie in der Erstlinie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms. Hauptziel einer Behandlung mit Docetaxel ist die Symptomlinderung und die Verlängerung des Gesamtüberlebens. Die Chemotherapie erfolgt prinzipiell bis zur Progression oder bis zum Auftreten von nicht tolerablen Nebenwirkungen. Die Gabe von mehr als zehn Zyklen scheint keinen zusätzlichen Überlebensvorteil zu bringen. Eine Reinduktion mit Docetaxel kann bei einer Remissionsdauer von mindestens drei bis sechs Monaten und mehr erneut erfolgen.
Neben Docetaxel ist seit 2013 auch Abiraterone
in einer Dosierung von 1000 mg 1× täglich per os in Kombination mit Prednison/Prednisolon 2× 5 mg täglich zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf zugelassen. Abiraterone ist der aktive Metabolit des oral verfügbaren Abirateronacetats und blockiert in der Kaskade der Testosteronsynthese irreversibel die
Enzyme 17-α-Hydroxylase und C17,20-Lyase in Nebennieren, Hoden und Tumorzellen. Die Folge ist eine verminderte Androgensynthese und Reduktion der Kortisolproduktion sowie eine dadurch bedingte reaktive Erhöhung der ACTH-Sekretion und Anstieg der Mineralokortikoide.
Seit September 2014 ebenfalls für die Erstlinientherapie des kastrationsrefraktären Prostatakarzinoms zugelassen ist der Androgenrezeptorinhibitor Enzalutamid. Im Gegensatz zu Abiraterone sind auch Patienten mit viszeralen Metastasen für die Therapie geeignet. Eine Zusatzmedikation mit Prednison ist nicht notwendig.
Folgetherapien
Neben einer Reinduktion mit Docetaxel nach einem längeren therapiefreien Intervall haben sich die Möglichkeiten der Zweitlinientherapie mit unterschiedlich wirksamen Substanzen in den letzten beiden Jahren deutlich erweitert. Bereits zugelassen sind eine sekundäre Chemotherapie mit Cabazitaxel, einem halbsynthetisch gewonnenen Zytostatikum aus der Gruppe der Taxane sowie die Therapie mit Abirateronacetat und Enzalutamid, Androgenrezeptorsignalinhibitoren der zweiten Generation.
Prospektive Daten zu klinisch sinnvollen Sequenztherapien und möglichen Selektionskriterien für die verschiedenen Therapieoptionen liegen auch im Jahr 2015 noch nicht vor und sind Gegenstand aktueller Untersuchungen. Auch die Frage, ob Kombinationstherapien zukünftig eine Rolle spielen werden, ist noch offen.
Prinzipiell ist unter einer durchgeführten Therapie zu beachten, dass zu rasche Wechsel der Regime unbedingt zu vermeiden sind. Ein PSA-Flare (temporäre initiale PSA-Erhöhung bei Therapieeinleitung oder Therapieumstellung ohne Fortschreiten der Erkrankung) und die oft schwierige Beurteilung von Knochenmetastasen in der Bildgebung können unter Umständen einen Progress vortäuschen.
Therapie von Knochenmetastasen
In der hormonrefraktären Krankheitssituation ergänzt bei bestehender ossärer Metastasierung die Gabe von Bisphosphonaten (z. B. Zoledronsäure) oder RANKL-Antikörpern (Denosumab) zur Stabilisierung der ossären Matrix die entsprechende Therapie sinnvoll. Bei beiden Substanzklassen besteht das Risiko der Entwicklung einer Kiefernekrose.
Mit dem im Oktober 2013 zugelassenen Alphastrahler Radium-223 wird bei Patienten mit ossären Metastasen ohne Nachweis viszeraler Metastasen eine weitere Substanz eingesetzt. Radium-223
reichert sich als Kalziummimetikum im Knochen an und gibt dabei eine Alpha-Strahlung ab. Häufige Nebenwirkungen sind
Thrombozytopenie und Diarrhoe, insgesamt ist die Toxizität jedoch gering und der Einsatz auch bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand möglich.
