Lexikon der Medizinischen Laboratoriumsdiagnostik
Autoren
S. Holdenrieder

Natural-Killer-Group-2-Member-D-Ligands

Natural-Killer-Group-2-Member-D-Ligands
Synonym(e)
NKG2DL
Definition
Die Natural-Killer-Group-2-Member-D-Ligands (NKG2DL) sind eine Gruppe von aktivierenden Liganden für den NKG2D-Rezeptor, der auf fast allen zytotoxischen Lymphozyten (Lymphozyt) einschließlich den natürlichen Killer-(NK-)Zellen (Natural-Killer-Lymphozyt), den CD8-T-Zellen und γδ-T-Zellen exprimiert wird. Im menschlichen Organismus umfassen sie die Major Histocompatibility Complex (MHC) class I-related chain molecules A and B (MICA; MICB) sowie die Mitglieder der UL16-Binding-Protein-Familie ULBP 1-4, RAET1G und RAET1L.
Beschreibung
MICA und MICB sind Typ-I-Transmembran-Glykoproteine mit einer Molekülgröße von ca. 70 und 58 kDa. Sie bestehen aus 3 extrazellulären Domänen (α1, α2, α3), einer hydrophoben, transmembranösen und einer zytoplasmatischen Domäne. Wenngleich die α1- und α2-Domänen dem MHC-I-Komplex ähneln, unterscheiden sie sich darin, dass sie keine Antigene präsentieren, nicht mit β2-Mikroglobulin assoziieren und nicht ubiquitär exprimiert werden. Vielmehr sind sie durch verschiedene Formen zellulären Stresses u. a. im Zuge von viralen Infektionen, einer malignen Transformation oder zellulären Schäden unterschiedlicher Genese induzierbar. MICA und MICB binden an aktivierende NKG2D-Rezeptoren auf zytotoxischen Lymphozyten (Lymphozyt) einschließlich NK-, CD8- und γδ-T-Zellen und führen über das mit den NKG2D-Rezeptoren-assoziierte zytoplasmatische Adaptermolekül DAP10 zu einer Stimulation der NK- und T-Zellen.
Die ULBP-Familienmitglieder ULBP1-4, RAET1G und RAET1L sind nur entfernt mit den MIC-Molekülen verwandt. Die Aminosäuren-Sequenzen der α1- und α2-Domänen sind nur zu 25 % identisch; ferner fehlt den ULBP die Immunglobulin-ähnliche α3-Domäne.
Die Vielfalt der NKG2D-Liganden mag einerseits durch die unterschiedliche Affinität zu NKG2D-Rezeptoren, ihre unterschiedlichen Expressionsmuster – so wird MICA und MICB überwiegend auf epithelialen Tumoren und ULBP v. a. auf hämatopoetischen Zellen gefunden – und die differenzierte Induktion der hochpolymorphen MICA und MICB durch virale Immunoevasine. Die Hochregulation von MICA und MICB während der Tumorgenese und die Elimination von Tumorzellen durch aktivierte NK- und CD8-Zellen führte zur Hypothese, dass das NKG2D-/NKG2DL-System ein essenzieller Mechanismus der Immunüberwachung ist, der zur Beseitigung von transformierten, infizierten oder anderen potenziell gefährlichen Zellen beiträgt. Insbesondere im frühen Entwicklungsstadium eines malignen Transformationsprozesses scheint dieser Mechanismus wesentlich zu sein, wie die um 200-fach erhöhte Karzinomrate beim Chediak-Higashi-Syndrom nahelegt, das durch eine abnorme zytotoxische Funktion der NK-Zellen charakterisiert ist. Andererseits können die Blockade oder Ruhigstellung des NKG2D-Systems durch verminderte NKG2DL-Expression auf Tumorzellen oder die proteolytische Abspaltung von NKG2DL zu einer Umgehung der Immunüberwachung führen. Damit übereinstimmend wurden erhöhte Konzentrationen löslicher MICA und MICB insbesondere bei Tumorpatienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium gefunden. Andererseits kann die Expression von NKG2DL auf Leukämiezellen auch als Zielantigen für NKG2D-IgG-Fusionsproteine mit modifiziertem Fc-Anteil genutzt werden. Die Affinität zu NK-Zellen kann durch Mutation des Fc-Teils erhöht und eine verstärkte NKG2D-vermittelte Interaktion von NK- und Leukämiezellen erzielt werden. Die Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität kann durch Kombination mit Rituximab weiter gesteigert werden. Ähnliche NKG2D-vermittelte Effekte wurden auch bei soliden Tumoren nachgewiesen.
Literatur
Gonzales S, Groh V, Spies T (2006) Immunobiology of human NKG2D and its ligands. Curr Top Microbiol Immunol 298:121–138
Salih HR, Holdenrieder S, Steinle A (2008) Soluble NKG2D ligands: prevalence, release, and functional impact. Front Biosci 13:3448–3456CrossRefPubMed
Steinbacher J, Baltz-Ghahremanpour K, Schmiedel BJ et al (2015) An Fc-optimized NKG2D-immunoglobulin G fusion protein for induction of natural killer cell reactivity against leukemia. Int J Cancer 136:1073–1084CrossRefPubMed