Empfehlungen zur Versorgung von Patient:innen mit FOP

Bei der Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP, Münchmeyer-Syndrom, Myositis ossificans progressiva) handelt es sich um eine sehr seltene genetische Erkrankung, die schätzungsweise 1–1,4 pro 1 Mio. Menschen betrifft [2, 15, 18]. Die FOP ist charakterisiert durch angeborene Skelettfehlbildungen und progressive, kumulative und irreversible heterotope Ossifikationen (HO, Myositis ossificans), ein Prozess der endochondralen Ossifikation, der Weich- und Bindegewebe durch heterotopen Knochen ersetzt [7, 23]. Die glatte Muskulatur und die Herzmuskulatur sind nicht von der HO betroffen [19]. Zu den typischen klinischen Merkmalen zählen die bei fast allen Patient:innen vorhandene mono- oder bilaterale Fehlbildung der Großzehen von Geburt an ([25]; Abb. 1), und fortschreitende, plötzlich auftretende Weichteilschwellungen im Vorfeld der HO ([17]; siehe Abb. 2).

Verursacht wird FOP durch eine „Gain-of-function“-Mutation im ALK2/ACVR1-Gen, welches einen BMP-Typ-1-Rezeptor kodiert [24]. FOP wird autosomal-dominant vererbt, entsteht aber meist durch ein spontanes De-novo-Mutationsereignis. Es gibt nur sehr wenige bekannte Fälle mit einer familiären Vorgeschichte [20, 21, 24].

Der irreversiblen HO gehen oft sporadische und unvorhersehbare Episoden von Weichteilschwellungen, Schmerzen, Bewegungseinschränkungen, Steifheit und Wärmegefühl voraus, die als Flare-ups bezeichnet werden [17]. In vereinzelten Fällen treten HO unbemerkt und ohne Flare-ups auf, dennoch beeinträchtigen sie fortlaufend die Mobilität der Patient:innen durch eine Zunahme der Verknöcherung [17]. Die entstehenden Ossifikationen treten meist in einem typischen Muster auf, beginnend im Schulter‑, Hals- sowie Kopfbereich und von dort nach kaudal und distal fortschreitend. Flare-ups und nachfolgende HO, die die Hüfte betreffen, gehen mit der größten Bewegungsbeeinträchtigung einher und dauern in der Regel länger an als andere Flare-ups [17]. Durch das Voranschreiten der Erkrankung entstehen körperliche Einschränkungen und Pflegebedürftigkeit [3]. Patient:innen mit FOP benötigen im Verlauf ihres Lebens zunehmend Unterstützung bei der Durchführung alltäglicher Aktivitäten sowie Hilfsmittel [3]. Die mediane Lebenserwartung betroffener Patient:innen mit FOP liegt bei 56 Jahren (Spanne: 3–77 Jahre); dies ergab eine Analyse umfassender Mortalitätsberichte aus zwei großen FOP-Patient:innenregistern, die den natürlichen Verlauf der Patient:innen mit FOP weltweit umfassen [10].

Die Prävalenz der FOP variiert je nach Land und Region zwischen 0,5 und 1,4 pro eine Million Individuen, was laut Liljesthröm et al. vermutlich im Zusammenhang mit einem unzureichenden Bewusstsein für die FOP und regional unterschiedlicher medizinischer Infrastruktur zusammenhängt [15]. Damit zählt FOP zu den sehr seltenen Krankheiten, den sogenannten „ultra-rare diseases“. Die Zeit vom Auftreten erster Symptome bis zur Diagnosestellung der FOP hat sich von in der Vergangenheit 4 Jahren auf inzwischen im Mittel 1,5 Jahre verkürzt, ist damit aber noch immer unerfreulich lang [22]. Das Krankheitsbild findet aufgrund der Seltenheit oftmals weder in Fachbüchern noch in der Ausbildung der Pädiater:innen, Chirurg:innen, Orthopäd:innen, Onkolog:innen, Rheumatolog:innen und Kinderorthopäd:innen Erwähnung, sodass nach wie vor bei einem recht hohen Anteil der Fälle (ca. 50 %) zunächst andere Diagnosen gestellt werden [22].

Bislang steht für Patient:innen mit FOP in Europa keine kausale Behandlung zur Verfügung, um Flare-ups zu verhindern oder zu blockieren und schwere Einschränkungen durch die fortschreitende HO zu vermeiden oder zu reduzieren. Das Krankheitsmanagement konzentriert sich auf die Vermeidung von Verletzungen, die symptomatische Behandlung von Flare-ups und eine Optimierung der Restfunktion [19]. Zudem wird dringend geraten, sämtlichen Traumata vorzubeugen und unnötige medizinische/chirurgische Eingriffe sorgfältig zu vermeiden. Flankierende Maßnahmen wie Physiotherapie können, sofern dem Erkrankungsbild angepasst angewendet, sinnvoll sein. Umfangreiche und international anerkannte Empfehlungen für den Umgang mit Patient:innen mit FOP wurden von dem International Clinical Council on FOP (ICC) herausgegeben und entsprechend aktualisiert [9].

Aktuell ist keine krankheitsmodifizierende Arzneimitteltherapie für FOP zugelassen. Schübe lassen sich nur symptomorientiert behandeln. Es befinden sich jedoch einige Wirkstoffe in der klinischen Prüfung [4]. In Kanada wurde zudem im Jahr 2022 das erste krankheitsmodifizierende Arzneimittel zugelassen [6].

Um krankheitsmodifizierende Therapien bei FOP qualitätsgesichert anwenden zu können, sollten in den Zentren grundsätzlich Kenntnisse in der Versorgung von Patient:innen mit seltenen und muskuloskelettalen Erkrankungen vorliegen und Zugang zur FOP-Expertise bestehen. Idealerweise liegen in den Zentren bereits erste Erfahrungen in der symptomorientierten Therapie von FOP sowie mit krankheitsmodifizierenden Therapien in anderen Indikationen vor. Da die Expertise in der Behandlung entscheidend ist, sollten weitere notwendige Behandler:innen nicht ausgeschlossen werden. Eine Beschränkung der Therapieinitiierung und -kontrolle auf die Zentren für Seltene Erkrankungen (ZSE) gemäß § 136c Absatz 5 SGB V wird nicht empfohlen, da nicht alle ZSE einen muskuloskelettalen Schwerpunkt ausweisen und Expertise in der Versorgung von Patient:innen mit FOP auch außerhalb der ZSE besteht.

Bei Initiierung einer krankheitsmodifizierenden Therapie ist insbesondere zu Therapiebeginn eine engmaschige Kontrolle in einem Zentrum zu empfehlen. Die Frequenz der Kontrollen von Patient:innen unter Arzneimitteltherapie sollte sich dabei nach dem individuellen Krankheitsverlauf sowie dem Wirkstoff und seinem Nebenwirkungsprofil richten. Folgeverschreibungen bei gut eingestellten Patient:innen können sowohl durch die Zentren als auch durch wohnortnahe Ärzt:innen auf Grundlage einer Empfehlung des therapieinitiierenden Zentrums erfolgen.