Goldstandard Durvalumab + Gem-Cis im Versorgungsalltag bestätigt

Die Immun-Chemotherapie-Kombination Durvalumab plus Gemcitabin (Gem) + Cisplatin (Cis) soll gemäß der aktualisierten S3-Leitlinie jeder Patientin und jedem Patienten mit nicht resezierbaren oder metastasierten biliären Karzinomen (BTC), ohne Kontraindikation für eine Immuntherapie, angeboten werden [1]. Damit hat diese Kombinationstherapie die alleinige Chemotherapie Gem-Cis als langjährigen Goldstandard abgelöst. In der Zulassungsstudie TOPAZ-1 war die 2-Jahres-Gesamtüberlebensrate (OS-Rate) unter Durvalumab + Gem-Cis im Vergleich zu Placebo + Gem-Cis doppelt so hoch, bei einem günstigen Nebenwirkungsprofil und ohne Verschlechterung der Lebensqualität [2–4]. Erste Real-World-Daten bestätigen die TOPAZ-1-Ergebnisse im Praxisalltag und belegen, dass in dieser Indikation ein medianes OS (mOS) von mehr als einem Jahr erreicht werden kann [5]. Biliäre Karzinome (intrahepatische und extrahepatische Cholangiokarzinome [iCCA, eCCA] sowie Gallenblasenkarzinome [GBC]) werden aufgrund des zunächst meist symptomfreien Verlaufs bei 80% der Betroffenen erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert [6]. Mit einer ≥3-Jahres-Überlebensrate von 5% ist die Prognose schlecht [7]. Nach mehr als zehn Jahren mangelnden Fortschritts in der palliativen Systemtherapie der BTC konnte durch die Zugabe des PD-L1(programmed cell death-ligand 1)-Antikörpers Durvalumab (Imfinzi®) zum bisherigen Standard Gem-Cis erstmals ein Überlebensvorteil erzielt werden [2, 8]. Die Ergebnisse der Studie TOPAZ-1 führten zur europäischen Zulassung von Durvalumab + Gem-Cis für die Therapie von nicht resezierbaren oder metastasierten BTC [9]. Die Immun-Chemotherapie-Kombination ist gemäß S3-Leitlinie Goldstandard für die palliative Erstlinientherapie [1]. Bereits vor der Zulassung im Dezember 2022 hatte die European Society for Medical Oncology (ESMO) die Therapieoption mit höchstem Evidenzlevel (I; A) in ihre Leitlinie aufgenommen [10]. In der ESMO-Magnitude of Clinical Benefits Scale (MCBS; Version 1.1) erreichte Durvalumab + Gem-Cis als einzige Immun-Chemotherapie-Kombination vier von fünf möglichen Punkten für das palliative Setting bei BTC [11, 12]. Behandlungen mit vier oder fünf Punkten bieten in der nichtkurativen Situation einen erheblichen klinischen Vorteil [13]. TOPAZ-1: 2-Jahres-OS-Rate mehr als verdoppelt In die globale, randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Phase-III-Studie TOPAZ-1 wurden 685 Patientinnen und Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten BTC unabhängig von der Lokalisation des Primärtumors (iCCA, eCCA oder GBC) eingeschlossen [2]. 351 Patientinnen und Patienten erhielten bis zu acht Zyklen Gem-Cis, entweder mit Durvalumab 1.500mg i. v. (n=341) oder mit Placebo (n=344). Durvalumab und Placebo wurden an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus gegeben und Gem-Cis an Tag 1 und 8. Nach acht Zyklen wurde die Behandlung chemotherapiefrei mit Durvalumab bzw. Placebo alle vier Wochen bis zur Progression oder inakzeptablen Toxizität fortgeführt. Dieses Regime entspricht dem zugelassenen Dosierungsschema [9]. In der Zulassungsstudie war die 2-Jahres-OS-Rate unter Durvalumab + Gem-Cis mehr als verdoppelt: Nach zwei Jahren waren im Durvalumab-Arm 25% der Patientinnen und Patienten weiterhin am Leben gegenüber 10% im Placebo-Arm [2]. Das mOS (primärer Endpunkt) war unter Durvalumab + Gem-Cis verglichen mit Placebo + GemCis signifikant verlängert (Hazard Ratio [HR] 0,80; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,66–0,97; p=0,021) [2]. Auch die sekundären Endpunkte progressionsfreies Überleben (PFS; HR 0,75; p=0,001), objektive Ansprechrate (26,7% versus 18,7%), mediane Zeit bis zum Ansprechen (1,6 Monate versus 2,7 Monate) und Ansprechdauer ≥9 Monate (32,6% versus 25,3%) unterschieden sich im Durvalumab-Arm deutlich vom Placebo-Arm [2]. Aktualisierte Analyse In einer aktualisierten Analyse mit einem zusätzlichen medianen Nachbeobachtungszeitraum von 6,5 Monaten (23,4 Monate; 95%-KI 20,6–25,2 mit Durvalumab + Gem-Cis und 22,4 Monate; 95%-KI 21,4–23,8 mit Placebo + Gem-Cis) war die 2-Jahres-OS-Rate weiterhin verdoppelt (24% unter Durvalumab + Gem-Cis vs. 12% unter Placebo + Gem-Cis) [3]. Die HR des mOS veränderte sich im Vergleich zur Primäranalyse von 0,80 auf 0,76 (95%-KI 0,64–0,91) [2, 3]. Die Tendenz des Überlebensvorteils zeigte sich in klinisch relevanten Subgruppen wie Alter, Geschlecht, PD-L1-Expressionsstatus, primärer Tumorlokalisation und ethnischer Herkunft [2, 3]. Eine Antibiotika-Gabe zu Behandlungsbeginn oder therapiebegleitend zu Durvalumab + Gem-Cis hatte keinen negativen Einfluss auf den Überlebensvorteil mit Durvalumab + Gem-Cis [14]. Konsistentes Sicherheitsprofil In der Studie TOPAZ-1 traten unter Durvalumab + Gem-Cis keine neuen Sicherheitssignale auf, die sich vom bekannten Sicherheitsprofil der Einzelsubstanzen unterschieden [2]. Die Anzahl schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (UE; Grad 3 oder 4) war in beiden Studienarmen vergleichbar (75,7% versus 77,8%), ebenso die Rate der UE, die zu Therapieabbrüchen (13,0% versus 15,2%) sowie die Rate der UE, die zum Tod führten (3,6% versus 4,1%) [2]. Aufgrund des immunaktivierenden Effekts des Checkpoint-Inhibitors Durvalumab traten erwartungsgemäß mehr immunvermittelte Nebenwirkungen (imUE) jeglichen Grades auf als im Kontrollarm (12,7% versus 4,7%). Die imUE waren allgemein gut handhabbar und entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil von Durvalumab [15]. Anhand von Meta-Analysen konnte gezeigt werden, dass das Auftreten von imUE beim Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren mit einem Überlebensvorteil assoziiert sein könnte [16, 17]. Darauf weist auch eine explorative Analyse der TOPAZ-1-Daten hin: Unter Durvalumab + Gem-Cis (n=43) konnte bei Patientinnen und Patienten mit einem imUE ein numerisch größerer OS-Vorteil (17,3 Monate vs. 12,6 Monate; HR 0,62) beobachtet werden als bei jenen ohne imUE unter Durvalumab + Gem-Cis (n=298) [15]. Durch die Zugabe von Durvalumab zu Gem-Cis verschlechterte sich die Lebensqualität der Patientinnen und Patienten nicht und die mediane Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität und des allgemeinen Gesundheitszustands war mit der Immun-Chemotherapie-Kombination numerisch länger als mit der Chemotherapie allein [4]. Erste Real-World-Daten bestätigen TOPAZ-1-Ergebnisse Mittlerweile liegen erste Real-World-Daten zu Durvalumab + Gem-Cis vor, deren positive Ergebnisse den Vorteil hinsichtlich OS, PFS und Ansprechen in der Studie TOPAZ-1 im Versorgungsalltag bestätigen [5]. In einer italienischen Studie wurde über einen Zeitraum von 14 Monaten (medianer Beobachtungszeitraum: 8,5 Monate) die Behandlung mit Durvalumab + Gem-Cis prospektiv bei 145 Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenen BTC begleitet. Das mOS betrug 12,9 Monate (TOPAZ-1: 12,8 Monate), das mediane PFS 8,9 Monate (TOPAZ-1: 7,2 Monate; Abb.1), das objektive Ansprechen 34,5% (TOPAZ-1: 26,7%) und die Krankheitskontrollrate 87,6% (TOPAZ-1: 85,3%) [5]. Die Art und Rate von imUE unter Durvalumab + Gem-Cis in der Real-World-Studie waren mit denen der Studie TOPAZ-1 vergleichbar [2, 5]. Abb. 1: Zulassungsstudie TOPAZ-1 und aktuelle Real-World-Daten: Gesamtüberleben (OS) und progressionsfreies Überleben (PFS) unter Durvalumab + Gem-Cis (modifiziert nach [2, 5]) Springer Medizin Verlag GmbH × a Aktualisierte Analyse der Phase-III-Studie TOPAZ-1 mit einem längeren Nachbeobachtungszeitraum von 6,5 Monaten Literatur S3-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms und biliärer Karzinome“, Version 4.0 – August 2023; AWMF-Registernr. 032–053OL Oh DY et al., NEJM Evid 2022,1 DOI:10.1056/EVIDoa2200015 Oh DY et al., Ann Oncol 2022, 33(suppl_7):S19–S26 Burris H et al., J Clin Oncol 2022, 40(16 suppl):4070 Rimini M et al., Liver Int 2023, 43:1803–1812 Shroff RT et al., J Clin Oncol 2019, 37:1015–1027 Bridgewater J et al., Br J Cancer 2016, 114:965–971 Rizzo A, Brandi G, Cancer Treat Res Commun 2021, 27:100335 Fachinformation Imfinzi®, Stand 12/2023 Vogel A et al., Ann Oncol 2023, 34:127–140 https://www.esmo.org/guidelines/esmomcbs/esmo-mcbsfor-solid-tumours/esmo-mcbs-score-cards/scorecard350-1; Stand: Januar 2024 (letzter Zugriff: 29.01.24) https://www.esmo.org/guidelines/esmomcbs/esmo-mcbsfor-solid-tumours/esmo-mcbs-score-cards/scorecard-408-1; Stand: Dezember 2023 (letzter Zugriff: 29.01.24) https://www.esmo.org/content/download/288502/5736211/1/esmo-mcbs-booklet.pdf (letzter Zugriff: 29.01.24) He AR et al., ASCO GI 2023, Poster 550 Antonuzzo A et al., ESMO 2022, Poster 57P Zhou X et al., BMC Med 2020, 18:87 Du Y et al., JAMA Derm 2023, e233003 IMFINZI® 50 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Wirkstoff: Durvalumab. Verschreibungspflichtig. Zus.: Jeder ml Konzentrat enth. 50 mg Durvalumab. 1 Durchstechfl. mit 2,4 ml enth. 120 mg Durvalumab. 1 Durchstechfl. mit 10 ml enth. 500 mg Durvalumab. Sonst. Bestandt.: Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Trehalose-Dihydrat (Ph.Eur.), Polysorbat 80 (E 433), Wasser für Injektionszwecke. Anw.: NSCLC: IMFINZI ist angezeigt als Monoth. zur Behandl. d. lokal fortgeschritt., inoper. NSCLC bei Erw., deren Tumoren PD-L1 in ≥1% d. Tumorzellen exprimieren u. deren Krankheit nach einer pt-basierten Radiochemoth. Nicht fortgeschritten ist. IMFINZI in Komb. mit Tremelimumab u. einer pt-basierten Chemoth. ist angezeigt bei Erw. zur Erstlinienbehandl. d. metastasierten NSCLC ohne sensibilisierende EGFR-Mutationen od. ALK-positive Mutationen. SCLC: IMFINZI in Komb. mit Etoposid u. entweder Carboplatin od. Cisplatin ist angezeigt bei Erw. zur Erstlinienbehandl. d. ES-SCLC. BTC: IMFINZI in Komb. Mit Gemcitabin u. Cisplatin ist angezeigt bei Erw. zur Erstlinienbehandl. nicht resezierb. od. metastasierter biliärer Tumore. HCC: IMFINZI als Monoth. ist angezeigt bei Erw. zur Erstlinienbehandl. d. fortgeschritt. od. nicht resezierb. HCC. IMFINZI in Komb. mit Tremelimumab ist angezeigt bei Erw. zur Erstlinienbehandl. d. fortgeschritt. od. nicht resezierb. HCC. Gegenanz.: Überempfindlichkeit gegen d. Wirkstoff od. e. d. sonst. Bestandt.. Nebenw.: Imfinzi als Monoth.: Sehr häufig: Infekt. d. oberen Atemwege, Hypothyreose, Husten/produktiver Husten, Diarrhö, Abdominalschmerzen, Hautausschl., Pruritus, Arthralgie, Pyrexie. Häufig: Pneumonie, Influenza, orale Candidose, Infekt. v. Zähnen u. oralen Weichteilen, Hyperthyreose, Pneumonitis, Dysphonie, Hepatitis, AST od. ALT erhöht, Nachtschweiß, Myalgie, erhöhter Kreatininspiegel im Blut, Dysurie, periph. Ödem, infusionsbez. Reakt.. Gelegentl.: Thyreoiditis, Nebenniereninsuff., Myokarditis, interstit. Lungenerkrank., Kolitis, Pankreatitis, Dermatitis, Psoriasis, Pemphigoid, Myositis, Nephritis. Selten: Immunthrombozytopenie, Typ-1-Diabetes-mell., Hypophysitis/Hypophyseninsuff., Diabetes insipidus, Myasthenia gravis, Meningitis, Polymyositis, nichtinfektiöse Zystitis. Nicht bekannt: nichtinfektiöse Enzephalitis, Guillain-Barré-Syndr., transverse Myelitis. IMFINZI in Komb. mit Chemoth.: Sehr häufig: Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, vermind. Appetit, Husten/produktiver Husten, Diarrhö, Abdominalschmerzen, Verstopfung, Übelkeit, Erbrechen, AST od. ALT erhöht, Hautausschl., Alopezie, Pruritus, Pyrexie, Fatigue. Häufig: Pneumonie, Infekt. d oberen Atemwege, febrile Neutropenie, Panzytopenie, Nebenniereninsuff., Hyperthyreose, Hypothyreose, periph. Neuropathie, Pneumonitis, Stomatitis, Hepatitis, Dermatitis, Myalgie, Arthralgie, erhöhter Kreatininspiegel im Blut, Dysurie, periph. Ödem, infusionsbez. Reakt.. Gelegentl.: orale Candidose, Influenza, Infekt. v. Zähnen u. oralen Weichteilen, Thyreoiditis, Typ-1-Diabetes-mell., interstiti. Lungenerkrank., Dysphonie, Kolitis, Pankreatitis, Pemphigoid, Nachtschweiß, Psoriasis. IMFINZI in Komb. mit Tremelimumab 75 mg u. pt-basierter Chemoth.: Sehr häufig: Infekt. d. oberen Atemwege, Pneumonie, Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Hypothyreose, vermind. Appetit, Husten/produktiver Husten, Übelkeit, Diarrhö, Verstopfung, Erbrechen, AST/ALT erhöht, Alopezie, Hautausschl., Pruritus, Arthralgie, Fatigue, Pyrexie. Häufig: Influenza, orale Candidose, febrile Neutropenie, Panzytopenie, Hyperthyreose, Nebenniereninsuff., Hypophyseninsuff./Hypophysitis, Thyreoiditis, periph. Neuropathie, Pneumonitis, Dysphonie, Stomatitis, erhöhte Amylase, Abdominalschmerzen, erhöhte Lipase, Kolitis, Pankreatitis, Hepatitis, Myalgie, erhöhter Kreatininspiegel im Blut, Dysurie, periph. Ödem, infusionsbez. Reakt.. Gelegentl.: Infekt. v. Zähnen u. oralen Weichteilen, Immunthrombozytopenie, Diabetes insipidus, Typ-1-Diabetes-mell., Enzephalitis, Myokarditis, interstit. Lungenerkrank., Dermatitis, Nachtschweiß, Pemphigoid, Myositis, Polymyositis, Nephritis, nichtinfektiöse Zystitis. Nicht bekannt: Myasthenia gravis, Guillain-Barré-Syndr., Meningitis, Perforation d. Darms, Perforation d. Dickdarms. IMFINZI in Komb. mit Tremelimumab 300 mg: Sehr häufig: Hypothyreose, Husten/produktiver Husten, Diarrhö, Abdominalschmerzen, AST/ALT erhöht, Hautausschl., Pruritus, Pyrexie, periph. Ödem. Häufig: Infekt. d. oberen Atemwege, Pneumonie, Influenza, Infekt. v. Zähnen u. oralen Weichteilen, Hyperthyreose, Thyreoiditis, Nebenniereninsuff., Pneumonitis, erhöhte Lipase, erhöhte Amylase, Kolitis, Pankreatitis, Hepatitis, Dermatitis, Nachtschweiß, Myalgie, erhöhter Kreatininspiegel im Blut, Dysurie, infusionsbez. Reakt.. Gelegentl.: orale Candidose, Hypophyseninsuff./Hypophysitis, Myasthenia gravis, Meningitis, Myokarditis, Dysphonie, interstit. Lungenerkrank., Pemphigoid, Myositis, Polymyositis, Nephritis. Nicht bekannt: Immunthrombozytopenie, Diabetes insipidus, Typ-1-Diabetes-mell., Guillain-Barré-Syndr., Enzephalitis, Perforation d. Darms, Perforation d. Dickdarms, nichtinfektiöse Zystitis. Weitere Hinw.: s. Fachinformation. Pharmazeutischer Unternehmer: AstraZeneca GmbH, Friesenweg 26, 22763 Hamburg, E-Mail: azinfo@astrazeneca.com, www.astrazeneca.de, Servicehotline für Produktanfragen: 0800 22 88 660. Stand: Q4/2023. Impressum Fortgeschrittene biliäre Karzinome − Goldstandard Durvalumab + Gem-Cis im Versorgungsalltag bestätigt, Literaturarbeit Bericht: Andrea Warpakowski, Itzstedt Artikel gedruckt in „best practice onkologie“, Band 19, Heft 3, März 2024 „Die Gastroenterologie“, Band 19, Heft 2, März 2024 „Die Onkologie“, Band 30, Heft 3, März 2024 „GASTRONEWS“, Band 11, Heft 2, April 2024 Mit freundlicher Unterstützung der AstraZeneca GmbH, Hamburg Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Henrik Ellinghaus Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF-Download: Fortgeschrittene biliäre Karzinome: Goldstandard Durvalumab + Gem-Cis im Versorgungsalltag bestätigt

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