Genehmigungsverfahren klinischer Studien im Bereich der Radioonkologie

Zu Beginn eines Forschungsvorhabens ist die Entscheidung zu treffen, ob die geplante Strahlenanwendung im Rahmen der Heilkunde oder zum Zweck der medizinischen Forschung erfolgt. Diese Entscheidung liegt in der Verantwortung der Ärzte, welche die Strahlenanwendung leiten und die erforderliche Fachkunde im Strahlenschutz besitzen. Fällt die Strahlenanwendung in den Anwendungsbereich der Heilkunde, haben die fachkundigen Ärzte vor Durchführung der Strahlenanwendung die rechtfertigende Indikation gemäß § 80 StrlSchV zu stellen. Für diese tragen sie die Verantwortung. Bei Strahlenanwendungen zum Zweck der medizinischen Forschung wird hingegen die stets im Einzelfall zu stellende, rechtfertigende Indikation des fachkundigen Arztes durch die für das gesamte Kollektiv der Studienteilnehmer geltende Genehmigung des BfS gemäß § 23 StrlSchV ersetzt. Die erforderliche Abgrenzung zwischen den Anwendungsbereichen Heilkunde und medizinische Forschung stellt sich für den fachkundigen Arzt gelegentlich als problematisch dar und wird dadurch erschwert, dass therapeutische Strahlenanwendungen innerhalb klinischer Studien niemals ausschließlich der Forschung, sondern immer auch der Krankenversorgung dienen.

Entscheidend für die Abgrenzung zwischen nichtgenehmigungsbedürftiger Heilkunde und genehmigungsbedürftiger medizinischer Forschung im Sinne der StrlSchV ist die Frage, ob es sich bei der therapeutischen Anwendung um ein nach Art und Umfang klinisch anerkanntes Strahlentherapieverfahren handelt oder nicht. Dabei sind u. a. die Indikationsstellung für den Therapieansatz, die Gesamtdosis und das Fraktionierungsschema von besonderer Bedeutung. Ein Therapieverfahren gilt als anerkannt, wenn es dem Stand der Heilkunde entspricht. Die Einordnung als klinisch anerkanntes Therapieverfahren erfolgt dabei anhand der aktuell zusammengefassten bestmöglichen Evidenz aus klinischen Studien (Originalpublikationen als Primärliteratur, Übersichtsarbeiten und Standardlehrbücher als Sekundärliteratur) und anhand von nationalen oder internationalen Stellungnahmen der zuständigen wissenschaftlichen Fachgesellschaften (z. B. Leitlinien). Kommen im Rahmen einer Studie ausschließlich Strahlenanwendungen zum Einsatz, die anhand dieser Kriterien nach Art und Umfang auch außerhalb der Studie Anwendung finden dürfen, sind diese unter Strahlenschutzgesichtspunkten als nichtgenehmigungsbedürftige Heilkunde einzustufen. Dies gilt auch dann, wenn mehrere etablierte Strahlenanwendungen im Rahmen einer Studie miteinander verglichen werden sollen und hierzu die Patienten randomisiert auf die beiden Studienarme verteilt werden. Der fachkundige Arzt muss in diesen Fällen für jeden einzelnen Patienten entsprechend dieser Kriterien die rechtfertigende Indikation unter Abwägung von Nutzen und Risiko stellen. Im Gegensatz dazu gelten Strahlenanwendungen im Rahmen einer Studie, die nach Art und/oder Umfang über den geltenden Heilkundestandard hinausgehen, als medizinische Forschung und sind zur Genehmigung beim BfS einzureichen.

Häufig wird die Frage gestellt, ob die Berücksichtigung moderner biologischer Bildgebungsverfahren bei der Bestrahlungsplanung einen Einfluss auf die Genehmigungsbedürftigkeit der strahlentherapeutischen Anwendung selbst hat. Solange es sich bei einer strahlentherapeutischen Anwendung um ein klinisch anerkanntes Strahlentherapieverfahren im o. g. Sinne handelt, kann jede auf Basis der wissenschaftlichen Evidenz zur Festlegung des Zielvolumens etablierte Bildgebungsmethode für die Bestrahlungsplanung herangezogen werden, ohne dass daraus die Genehmigungsbedürftigkeit der strahlentherapeutischen Anwendung selbst resultieren würde.

Für die Kommunikation zwischen fachkundigem Arzt, wissenschaftlichen Fachgesellschaften, Ethikkommissionen und dem BfS ist die Verwendung einer klaren Terminologie von immenser Bedeutung. Als Beispiel eines häufig missverstandenen Begriffs sei hier der des „Therapiestandards“ angeführt. Oft wird das Wirtschaftlichkeitsgebot des SGB V fälschlicherweise mit dem medizinischen Standard in Verbindung gebracht. Für den Bereich der Strahlentherapie gilt: Ein Standardverfahren im Sinne der StrlSchV meint jedoch ein im Rahmen der regulären Krankenversorgung (Heilkunde) angewendetes Behandlungsverfahren, für das eine rechtfertigende Indikation durch einen fachkundigen Arzt gestellt werden kann, wobei dies nicht die Wirtschaftlichkeit und somit die Erstattung durch die Kostenträger impliziert. Im Rahmen einer Studie können durchaus Behandlungskonzepte geprüft werden, zu denen in medizinischer Hinsicht ausreichende Erkenntnisse vorliegen, um sie im Sinne des Strahlenschutzes als Heilkunde einzuschätzen, die aber von den Kostenträgern (noch) nicht als zweckmäßig und wirtschaftlich eingeschätzt und somit nicht erstattet werden. Deshalb ist es notwendig, bei Empfehlungen und Leitlinien wissenschaftlicher Fachgesellschaften zu konkretisieren, in welchem Zusammenhang der Begriff „Standardtherapie“ gebraucht wird (z. B. durch entsprechende Disclaimer).

Es ist aufgrund der Erfahrungen der letzten Jahre wichtig, darauf hinzuweisen, dass für die Abgrenzung zwischen Heilkunde und genehmigungsbedürftiger medizinischer Forschung Merkmale der Studie, wie z. B. die Größe und Bedeutung, die Zahl der teilnehmenden Zentren und das Studiendesign (z. B. kontrolliert oder nichtkontrolliert, randomisiert oder nichtrandomisiert), im strahlenschutzrechtlichen Sinne keine Entscheidungskriterien sind.

Im Falle neuartiger Strahlenanwendungen, bei denen Nutzen und Risiko für den Patienten noch unbekannt sind, kann die für die Stellung der rechtfertigenden Indikation notwendige individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung nicht vorgenommen werden, so dass es sich – sofern nicht ein individueller Heilversuch vorliegt – nicht um Heilkunde handelt. Konkrete Beispiele für die Abgrenzung zwischen Heilkunde und genehmigungsbedürftiger medizinischer Forschung sind in Tab. 1 aufgeführt.

Unabhängig von der Frage, ob eine Strahlenanwendung im Rahmen der Heilkunde mit der rechtfertigenden Indikation eines fachkundigen Arztes oder im Rahmen der medizinischen Forschung mit der Genehmigung des BfS durchgeführt wird, trägt der die jeweilige Anwendung leitende Arzt die Verantwortung für die Durchführung der Strahlenanwendung. Eine Verlagerung dieser Verantwortlichkeit auf andere Stellen (z. B. auf die Genehmigungsbehörde) ist ausgeschlossen. Gemäß der in der Muster-Berufsordnung für Ärzte verankerten Deklaration von Helsinki des Weltärztebundes (WMA) haben die an einem Forschungsvorhaben beteiligten Ärzte dafür Sorge zu tragen, dass „Maßnahmen zur Risikominimierung […] implementiert werden. Die Risiken müssen vom Forscher kontinuierlich überwacht, eingeschätzt und dokumentiert werden. […] Sobald sich herausstellt, dass die Risiken den potentiellen Nutzen übersteigen, oder wenn es einen schlüssigen Beweis für gesicherte Erkenntnisse gibt, müssen Ärzte einschätzen, ob die Studie fortgesetzt, modifiziert oder unverzüglich beendet werden muss.“ [1].

Eine Sonderstellung nimmt der individuelle Heilversuch ein, der aus dem Bereich des ärztlichen Berufsrechts stammt und nicht strahlenschutzrechtlich normiert ist. Dieser dient primär der Heilung, Erkennung, Verhütung oder Linderung einer Krankheit oder eines Leidens eines individuellen Patienten. Im Gegensatz zur Heilkunde werden hier jedoch mangels anderer erfolgversprechender Methoden noch nicht voll erprobte Verfahren mit dem konkreten Ziel einer individuellen Heilmaßnahme angewendet. Durch diesen auf den individuellen Patienten gerichteten Zweck unterscheidet sich der Heilversuch von einer wissenschaftlichen Studie [2]. Der individuelle Heilversuch sieht keinen Erkenntnisgewinn über den Einzelfall hinaus vor, d. h. ihm liegen kein wissenschaftlicher Prüfplan und auch keine Absicht zur Änderung des Therapiestandards zugrunde. Für den individuellen Heilversuch ist weder die Zustimmung der Ethikkommission noch die des BfS erforderlich. Der individuelle Heilversuch liegt im Ermessen und in der Verantwortung des fachkundigen Arztes, der zusammen mit dem Patienten die Entscheidung hierzu trifft. An die Dokumentation der Entscheidungsfindung für die Durchführung eines individuellen Heilversuchs anhand wissenschaftlicher Kriterien sowie an die Aufklärung des Patienten über die Natur der Behandlung als individueller Heilversuch sind besonders hohe Maßstäbe anzulegen. Aus dem auf den individuellen Patienten gerichteten und zu begründenden Zweck des individuellen Heilversuchs geht hervor, dass dieser weder systematisch (quasi als Ersatz für klinische Studien an Patientenkollektiven) noch als Standardtherapie eingesetzt werden darf.

Der für die Strahlentherapie fachkundige Arzt ist in § 30 der StrlSchV definiert. Er muss seine Fachkunde durch eine entsprechende Fachkundebescheinigung nachweisen und alle fünf Jahre aktualisieren. Der fachkundige Arzt entscheidet, ob die geplante Strahlenanwendung im Rahmen der Heilkunde erfolgt oder als medizinische Forschung einzustufen ist. Bei multizentrischen Studien muss an jedem Standort mindestens ein fachkundiger Arzt für die Studie zur Verfügung stehen, der die Verantwortung für die Durchführung der Strahlenanwendungen trägt.

Sollte die Abgrenzung Heilkunde versus medizinische Forschung dem fachkundigen Arzt Schwierigkeiten bereiten, kann das unabhängige Expertengremium der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO) hinzugezogen werden, welches in Zusammenarbeit mit dem BfS eingerichtet wurde. Das Expertengremium der DEGRO setzt sich aus ausgewiesenen Experten auf dem Gebiet der Radioonkologie und Strahlentherapie zusammen. Anhand eines Formblatts (http://​www.​degro.​org/​dav/​html/​download/​doc/​ExpertengremiumV​oranfrage.​doc), das der fachkundige Arzt und Gesamtstudienleiter für Deutschland ausgefüllt hat, bewerten die Mitglieder des Expertengremiums, ob eine therapeutische Strahlenanwendung in den Anwendungsbereich der Heilkunde fällt oder ob es sich um genehmigungsbedürftige medizinische Forschung handelt. Anhand der schriftlichen Stellungnahme des Gremiums entscheidet letztendlich der fachkundige Arzt, ob die geplante Maßnahme als Heilkunde einzustufen ist. Er ist für diese Entscheidung verantwortlich. Bei multizentrischen Studien gilt dies analog auch für die fachkundigen Ärzte an den einzelnen Studienzentren. Hat der jeweilige fachkundige Arzt entschieden, dass die geplante Therapie als Heilkunde einzuschätzen ist, ist keine weitere Einbindung des BfS notwendig. Die Entscheidung ist unter Ausführung der maßgeblichen Gründe sorgfältig zu dokumentieren und die Dokumentation zu archivieren.

Die Autoren dieses Artikels empfehlen den Studienleitern, von der Möglichkeit einer Begutachtung durch das DEGRO-Expertengremium großzügig Gebrauch zu machen und bei bestehenden Zweifeln an der Einstufbarkeit als Heilkunde die Studie beim BfS zur Genehmigung einzureichen. Auch wenn die Stellungnahme des Expertengremiums rechtlich nicht bindend ist und die alleinige Verantwortung letztendlich bei den fachkundigen Ärzten an den einzelnen Studienzentren verbleibt, kann die Stellungnahme z. B. bei späteren Streitfällen von hoher Relevanz sein und zur Absicherung der Entscheidungsträger beitragen.

Jegliche medizinische Studie, ob retrospektiv oder prospektiv, obliegt laut Berufsrecht der Ärzte der Beratungspflicht durch die zuständige Ethikkommission (§ 15 MBO-Ä). Der fachkundige Arzt muss vor der Einreichung der Studie bei der Ethikkommission entschieden haben, ob die geplante Strahlenanwendung im strahlenschutzrechtlichen Sinne in den Anwendungsbereich der Heilkunde oder der medizinischen Forschung fällt. Die Entscheidung muss er der Ethikkommission mitteilen. Bei Einreichung eines Vorhabens, das der fachkundige Arzt als Heilkunde eingeordnet hat, berät die Ethikkommission das Forschungsvorhaben nach ethischen und berufsrechtlichen Gesichtspunkten und gibt hierzu ein schriftliches Votum ab. Bei Einreichung eines Vorhabens, das vom fachkundigen Arzt als genehmigungsbedürftige medizinische Forschung eingeschätzt worden ist, muss die beim BfS registrierte Ethikkommission ihr schriftliches Votum innerhalb von 60 Tagen nach Eingang der erforderlichen Unterlagen abgeben. Dabei muss sie neben der Gesamtbewertung insbesondere darauf eingehen, ob für das beantragte Vorhaben ein zwingendes Bedürfnis besteht. Ein solches zwingendes Bedürfnis ist gegeben, wenn die bisherigen Forschungsergebnisse und die medizinischen Erkenntnisse nicht ausreichend sind (§ 24 Abs. 1 Nr. 1 StrlSchV). Bei multizentrischen Studien reicht die Bestätigung des zwingenden Bedürfnisses durch eine einzige Ethikkommission aus.

Der fachkundige Arzt trifft mit oder ohne vorherige schriftliche Stellungnahme des DEGRO-Expertengremiums die Entscheidung, ob er für die geplanten Strahlenanwendungen die rechtfertigende Indikation stellen kann. Sofern er dies nicht kann, muss er das Vorhaben dem BfS zur Genehmigung der Strahlenanwendungen gemäß § 23 StrlSchV vorlegen. In diesem Fall müssen formalisierte Unterlagen eingereicht werden, die weiter unten aufgeführt sind. Auch wenn das BfS die Studie genehmigt, liegt die Verantwortung für die Durchführung der Strahlenanwendungen beim einzelnen fachkundigen Arzt am jeweiligen Studienzentrum.

Bei einem neuen Behandlungskonzept mit noch unbekannter Nutzen-Risiko-Relation müssen besondere Ansprüche an das zugrundeliegende Design der Studie gestellt werden. Die zentrale Frage bei der Bewertung solcher Konzepte lautet: Ist die im Rahmen der Studie vorgesehene Therapie unter Berücksichtigung des gewählten Studiendesigns ärztlich vertretbar? Durch den Antragsteller ist in diesem Zusammenhang ausführlich zu begründen, dass der Patient durch seine Studienteilnahme keinem unvertretbar hohen Risiko ausgesetzt wird. Dabei ist der Genehmigungsbehörde insbesondere ausführlich darzulegen, ob Ergebnisse bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit von Vorgängerstudien mit ähnlicher Fragestellung und ggf. vergleichbarer Zielvolumendosis existieren. In diesem Zusammenhang kann auch die Angabe der biologisch äquivalenten Dosis in Dosen pro Fraktion von 2 Gy (EQD2) hilfreich sein, d. h. diejenige Dosis, die der zu verschreibenden Gesamtdosis voraussichtlich entspräche, wenn sie in konventioneller Fraktionierung mit ultraharter Röntgenstrahlung (oder Elektronen) appliziert würde. Je nach Behandlungskonzept kann die Angabe der EQD2 mit mehr oder weniger großen Unsicherheiten verbunden sein. Dennoch gibt die diesbezügliche Abschätzung des Antragstellers der Genehmigungsbehörde Anhaltspunkte für die Einordnung des beantragten Behandlungskonzepts.

Das Studiendesign ist so zu wählen, dass potentielle Risiken für einzelne Studienteilnehmer nach Möglichkeit minimiert werden. Das Auftreten von Nebenwirkungen, die hinsichtlich ihrer Art, Häufigkeit und/oder ihres Schweregrads als inakzeptabel anzusehen sind, ist im Vorfeld einer strahlentherapeutischen Studie nicht vollständig auszuschließen. Aus Sicht der Genehmigungsbehörde muss aber bei neuen Behandlungskonzepten gewährleistet werden, dass auftretende inakzeptable Nebenwirkungen auf eine möglichst geringe Zahl von Studienteilnehmern beschränkt bleiben. Die Beachtung einiger Grundsätze bereits bei der Konzeption der Studie kann aus Sicht der Genehmigungsbehörde zur Erhöhung der Sicherheit der Studienteilnehmer beitragen:

Bezüglich der Methodologie strahlentherapeutischer Studien gibt es bisher keinen ausreichenden Konsens [3]. Das klassische „3 + 3“-Design ist für die Evaluation neuer radio(chemo)therapeutischer Behandlungskonzepte angesichts der teilweise langen Latenzzeiten bis zum Auftreten relevanter Toxizitäten nicht sonderlich gut geeignet. Biostatistische Methoden, die nicht nur aufgetretene Akuttoxizitäten, sondern auch Spättoxizitäten in das Rekrutierungsschema einbeziehen, sind aufwändiger und werden angesichts ihrer geringeren Praktikabilität in der Praxis bisher kaum eingesetzt. Dabei sind es gerade die Spättoxizitäten, die Gesundheit und Lebensqualität der behandelten Patienten langfristig beeinträchtigen können. Im Rahmen strahlentherapeutischer Studien ist deshalb eine breitere Evaluierung von neueren statistischen Verfahren wünschenswert (z. B. „time-to-event continual reassessment method“, TITE-CRM [4]).

Wie jede ärztliche Behandlung darf eine Strahlentherapie nur nach vorheriger Aufklärung über Risiken und Erfolgsaussichten und nach wirksamer Einwilligung des Patienten erfolgen. Wenn bei einem neuen Behandlungskonzept, das im Rahmen einer strahlentherapeutischen Studie evaluiert werden soll, nennenswerte Unsicherheiten im Hinblick auf die erhoffte therapeutische Wirkung oder auf die Art, den Schweregrad und die Häufigkeit der Nebenwirkungen bestehen, muss die Patienteninformation besonders hohen Anforderungen genügen. Der Patient ist darüber aufzuklären, dass es sich bei der geplanten Therapie um ein bisher nicht etabliertes Konzept mit noch ungeklärter Nutzen-Risiko-Relation handelt, das sich langfristig als der Standardtherapie überlegen, gleichwertig oder im ungünstigen Falle auch unterlegen erweisen könnte. Vor diesem Hintergrund ist der Patient besonders sorgfältig über bereits im Rahmen der regulären Krankenversorgung etablierte Behandlungskonzepte (einschließlich der damit verbundenen potentiellen Vor- und Nachteile) aufzuklären.

Wie bereits oben ausgeführt, kann die Bewertung von Nutzen und Risiko eines neuartigen strahlentherapeutischen Konzepts nur auf der Grundlage einer langfristigen Nachbeobachtung der Studienpatienten erfolgen. Die Durchführung regelmäßiger Nachsorgeuntersuchungen ist daher von grundlegender Bedeutung. Die von der Strahlenschutzkommission (SSK) im Jahre 1998 geforderte Dauer der Nachsorge beträgt 5 Jahre im Rahmen der Heilkunde [5]. Die aktuellen Empfehlungen der SSK zur Nachsorge in der Strahlentherapie [6] gehen sogar weit darüber hinaus: Demnach „ist eine Beschränkung des Nachuntersuchungszeitraums auf 5 Jahre nicht gerechtfertigt“, da Nebenwirkungen der Strahlentherapie auch noch deutlich später zutage treten können. Bei genehmigungsbedürftigen Studien kann der geforderte Nachsorgezeitraum allerdings nicht immer im Studienprotokoll festgeschrieben werden, da nach den bisherigen Erfahrungen der Autoren bei Abschluss der gemäß § 24 Abs. 1 Nr. 10 StrlSchV erforderlichen Vorsorge für die Erfüllung gesetzlicher Schadensersatzverpflichtungen von den Versicherungsunternehmen gefordert wird, die Dauer der Studie inklusive Nachbeobachtungszeitraum auf maximal 10 Jahre zu begrenzen. Insofern muss die Nachsorge in eine Nachbeobachtung innerhalb des Studienprotokolls (maximal 10 Jahre für Rekrutierung und Nachbeobachtung) und eine darüber hinausgehende langfristige Nachsorge aus Sicht des Strahlenschutzes getrennt werden, die nicht Bestandteil des Studienprotokolls sein kann. Diese sollte von DEGRO und BfS gemeinsam in Übereinstimmung mit der SSK definiert werden.

Weiter heißt es in der Stellungnahme der SSK: „Patienten mit hohem Risiko für unerwünschte Strahlenfolgen, z. B. nach Behandlung mit neu eingeführten Therapiestrategien, bei Anwendung von dosiseskalierten Protokollen oder mit aggressiver Radiochemotherapie […], müssen in der Einrichtung selbst nachuntersucht werden. Nur durch die Kompetenz der behandelnden Ärzte ist gewährleistet, dass die Effektivität der Therapie erfasst und alle Nebenwirkungen erkannt und dokumentiert werden, und dass die Erkenntnisse hieraus in das allgemeine Nachsorgekonzept eingebracht werden können.“ Aus Sicht der Genehmigungsbehörde besteht daher die Notwendigkeit zur Erarbeitung fundierter Nachsorgekonzepte für strahlentherapeutische Studien. Im Anschluss an eine ausreichend lange Nachuntersuchung im behandelnden Studienzentrum wäre eine Weiterführung der Verlaufsbeobachtung unter Durchführung von regelmäßigen Telefoninterviews und Versand von Fragebögen denkbar, um den logistischen Aufwand für das Studienzentrum und die Studienteilnehmer (insbesondere bei einem Wohnort in größerer Entfernung zum Studienzentrum) in einem vertretbaren Rahmen zu halten. Es müsste dabei jedoch gewährleistet bleiben, dass den Studienteilnehmern weiterhin regelmäßig ärztliche Nachsorgeuntersuchungen außerhalb des Studienzentrums angeboten werden und dass bei auffälligen Befunden eine Wiedervorstellung im Studienzentrum erfolgt. Alle Nachsorgeergebnisse müssen dabei zentral zusammengefasst und ausgewertet werden.