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12.02.2019 | Review

Genomic annotation of disease-associated variants reveals shared functional contexts

Zeitschrift:
Diabetologia
Autoren:
Yasuhiro Kyono, Jacob O. Kitzman, Stephen C. J. Parker
Wichtige Hinweise

Electronic supplementary material

The online version of this article (https://​doi.​org/​10.​1007/​s00125-019-4823-3) contains a slideset of the figures for download, which is available to authorised users.
Jacob O. Kitzman and Stephen C. J. Parker contributed equally to this review.

Publisher’s note

Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.

Abstract

Variation in non-coding DNA, encompassing gene regulatory regions such as enhancers and promoters, contributes to risk for complex disorders, including type 2 diabetes. While genome-wide association studies have successfully identified hundreds of type 2 diabetes loci throughout the genome, the vast majority of these reside in non-coding DNA, which complicates the process of determining their functional significance and level of priority for further study. Here we review the methods used to experimentally annotate these non-coding variants, to nominate causal variants and to link them to diabetes pathophysiology. In recent years, chromatin profiling, massively parallel sequencing, high-throughput reporter assays and CRISPR gene editing technologies have rapidly become indispensable tools. Rather than treating individual variants in isolation, we discuss the importance of accounting for context, both genetic (such as flanking DNA sequence) and environmental (such as cellular state or environmental exposure). Incorporating these features shows promise in terms of revealing biologically convergent molecular signatures across distant and seemingly unrelated loci. Studying regulatory elements in the proper context will be crucial for interpreting the functional significance of disease-associated variants and applying the resulting knowledge to improve patient care.

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