AADC-Mangel: erste krankheitsmodifizierende Behandlung

Kinder mit dem sehr seltenen Mangel des Enzyms Aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC) und ihre Angehörigen können erstmals auf Fortschritte bei der körperlichen und geistigen Entwicklung hoffen. Denn im Juli 2022 wurde mit der einmalig zu verabreichenden Gentherapie Eladocagene exuparvovec die erste krankheitsmodifizierende Behandlung bei AADC-Mangel zugelassen [1]. Zugleich handelt es sich um die erste Gentherapie, die direkt in das Gehirn infundiert wird. In klinischen Studien führte Eladocagene exuparvovec zu deutlichen und anhaltenden Verbesserungen sowohl der motorischen als auch der kognitiven Fähigkeiten [2]. „Ich kann mich nicht erinnern, dass ich in meiner beruflichen Karriere jemals etwas Sinnvolleres gemacht habe als diese Gentherapie. Wenn man danach die motorische Entwicklung der Kinder sieht und auch die Verbesserungen für das Leben der Eltern, dann ist das hoch befriedigend“, beschrieb Prof. Dr. Karl Kiening, Neurochirurgische Klinik am Universitätsklinikum Heidelberg, seine Erfahrungen mit der neuen intraputaminalen Gentherapie. Gemeinsam mit Prof. Dr. Thomas Opladen, Pädiatrische Stoffwechselambulanz, und weiteren Mitarbeitenden hat er das erste Kind mit AADC-Mangel in Deutschland mit Eladocagene exuparvovec (Upstaza™) behandelt. Neurotransmitter fehlen AADC-Mangel geht häufig schon in den ersten Lebensmonaten mit erheblichen körperlichen und kognitiven Beeinträchtigungen sowie Verhaltensauffälligkeiten einher [3–5]. Oft ist das Leben der Kinder durch belastende Symptome, lebensbedrohliche Komplikationen und unzählige medizinische Maßnahmen geprägt [5]. Der AADC-Mangel ist eine neurometabolische autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch verschiedene Mutationen im Dopa-Decarboxylase(DDC)-Gen verursacht wird [6]. Das Gen kodiert für das Enzym AADC, das eine Schlüsselrolle in der Neurotransmittersynthese innehat. In der Folge kommt es zu einem kombinierten Mangel an Dopamin, Serotonin, Adrenalin und Noradrenalin [5]. Das Fehlen dieser Neurotransmitter hemmt die post-synaptische neuronale Signalübertragung im Zentralnervensystem, die für die motorische Entwicklung, das Verhalten, und die autonome Funktion erforderlich ist [7]. Ohne Dopamin können die Patientinnen und Patienten keine Meilensteine in der motorischen Entwicklung erreichen [8]. Vier auffällige Symptome Die Symptome des AADC-Mangels sind teils unspezifisch und können leicht verwechselt werden, z.B. mit einer Epilepsie oder Zerebralparese. Auffällige Symptome, bei denen Eltern sowie Pädiaterinnen und Pädiater Opladen zufolge hellhörig werden sollten, sind ausgeprägte Muskelhypotonie, Augenmuskelstörungen (okulogyre Krisen), eine ständig verstopfte Nase und eine nach der Geburt auftretende Hypoglykämie. „Das sind vier Aspekte, die zusammen – nicht einzeln – durchaus ein klares Bild ergeben können“, betonte der Pädiater. Lebensverändernde Therapie Die bisherigen Therapiemöglichkeiten beim AADC-Mangel sind nicht oder nur wenig wirksam. Eladocagene exuparvovec (Upstaza™) ist eine einmalige Genersatztherapie, die für die Behandlung von Kindern ab 18 Monaten mit einer klinisch, molekularbiologisch und genetisch bestätigten Diagnose eines AADC-Mangels mit einem schweren Phänotyp indiziert ist [1]. Eladocagene exuparvovec enthält die für das humane AADC-Enzym kodierende cDNA (complementary DNA) unter Kontrolle eines Zytomegalievirus-Promoters, eingebettet in den viralen Vektor rAAV2 (rekombinanter adenoassoziierter Serotyp-2-Vektor). Dabei handelt es sich um ein kleines, nicht replizierendes und nicht pathogenes Parvovirus [9]. Effekte schon nach drei Monaten Die Gentherapie wird in einer stereotaktischen Operation einmalig bilateral in das Putamen infundiert und korrigiert den Gendefekt [1]. Wirksamkeit und Sicherheit sind durch zwei klinische Studien (n=26) und eine Compassionate-Use-Studie dokumentiert [1, 2]. Bei einigen der Kinder zeigten sich schon drei Monate nach der Operation erste motorische Fortschritte, die sich über mehr als fünf Jahren fortsetzten (Abb.1). Symptome wie die okulogyren Krisen nahmen ab und auch kognitiv sprachen alle Behandelten an. Die Lebensqualität der Kinder und ihrer Eltern verbesserte sich deutlich [2]. Abb. 1 Verbesserung der motorischen Fähigkeiten, gemessen mittels Peabody Development Motor Scale, Version 2 (PDMS-2) nach der Gentherapie über bis zu fünf Jahre (n=25; modifiziert nach [2]) Springer Medizin Verlag GmbH × Bei allgemein guter Verträglichkeit von Eladocagene exuparvovec traten nach der Behandlung als häufigste Nebenwirkungen Dyskinesien (92%) sowie Pyrexie (96%) auf. Die Dyskinesien waren gut behandelbar und bildeten sich innerhalb von zehn Monaten zurück [2]. Die erste Patientin in Deutschland Opladen berichtete von einer Patientin mit einer verzögerten Kopfkontrolle in den ersten drei Lebensmonaten und erhöhtem Vanillinlaktatwert im Urin. Weitere Untersuchungen wurden veranlasst und die Diagnose AADC-Mangel schließlich durch einen Gentest gesichert. Mit vier Monaten zeigte das Kind weder spontane Bewegungen noch Kopfkontrolle oder aktive Lautäußerungen. Besonders belastend waren die okulogyren Krisen, Schlafstörungen und Stimmungsschwankungen. Die Gewichtszunahme war unter der ausschließlich parenteralen Ernährung verzögert. Die Standardbehandlung bewirkte keine relevante Besserung. Im Alter von drei Jahren wurde das Mädchen im Rahmen eines individuellen Heilversuchs mit Eladocagene exuparvovec behandelt. Nachdem es die Operation gut vertragen hatte, traten in den ersten Wochen danach Dyskinesien auf. Bei den Nachkontrollen zeigte das Kind eine zunehmende Entwicklung insbesondere der Motorik und des Muskeltonus. „Ein Jahr nach der Gentherapie kann das Mädchen seinen Kopf halten, selbstständig sitzen und mit Hilfe stehen. Es schläft viel besser und hat weniger Stimmungsschwankungen. Und vor allem die belastenden okulogyren Krisen haben in Dauer und Intensität deutlich abgenommen“, berichtete Opladen. Ptosis und nasale Kongestion sind unverändert, expressives Sprechen ist noch nicht möglich. Das Mädchen isst jetzt selbstständig, nimmt an Gewicht zu und besucht einen integrativen Kindergarten. Sehr anspruchsvolle Operation Wie Kiening ausführte, ist die Durchführung der stereotaktischen Operation zur Infusion der Gentherapie durch ein interdisziplinäres Team äußerst anspruchsvoll. In Heidelberg mussten z.B. zunächst Lösungen für Kopfhalterungen, Fixierungen und Zielbogensystem gefunden werden, die keinen zu großen Druck auf den kleinen und noch sehr weichen Schädel ausüben. Vor der Operation wurden mehrere simulierte Probedurchläufe durchgeführt. „Die Gentherapie sollte so früh wie möglich erfolgen, um den Kindern den größtmöglichen Nutzen für ihre motorische Entwicklung zu geben“, betonte Kiening. Der früheste Zeitpunkt für den Eingriff liege wahrscheinlich bei zwölf Monaten, da die Schädelnähte geschlossen sein müssen, zugelassen ist er ab 18 Monaten [1]. „Wir haben nun für eine bisher nicht heilbare Krankheit erstmals eine kausale Therapie. Und mit ihr die Möglichkeit, den Krankheitsverlauf und damit auch die Belastung für das Kind und die Eltern relevant zu verändern“, schloss Opladen. Was die intraputaminale Gentherapie bewirken kann Unter www.aadc-mangel.de/insights/videos berichten Eltern eines Kindes mit AADC-Mangel in einem Video über den langen Weg bis zur korrekten Diagnose und die erstaunliche Entwicklung ihrer Tochter nach der Gentherapie. Weitere Informationen unter www.aadc-mangel.de und www.aadc-testen.de. Upstaza 2,8 × 10¹¹ Vektorgenome (Vg)/0,5ml Infusionslösung Wirkstoff: Eladocagene exuparvovec ▼Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation. Bevor Sie Upstaza verschreiben, lesen Sie bitte die vollständige Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels). Zusammensetzung: Jede Einzeldosis-Durchstechflasche enthält 2,8× 10¹¹ Vg von Eladocagene exuparvovec in 0,5ml extrahierbarer Lösung. Jeder ml der Lösung enthält 5,6× 10¹¹ Vg Eladocagene exuparvovec. Liste der sonstigen Bestandteile: Kaliumchlorid, Natriumchlorid, Kaliumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Poloxamer 188, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Upstaza ist indiziert für die Behandlung von Patienten im Alter ab 18 Monaten mit einer klinisch, molekularbiologisch und genetisch bestätigten Diagnose eines Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase-(AADC)-Mangels mit einem schweren Phänotyp. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: sehr häufig (≥1/10): Einschlafstörungen, Reizbarkeit, Dyskinesie, häufig (≥1/100, <1/10): Hypersalivation; mit dem neurochirurgischen Eingriff assoziierte Nebenwirkungen: sehr häufig (≥1/10): Anämie, Austritt zerebrospinaler Flüssigkeit; mit der Narkose assoziierte und postoperative Nebenwirkungen: sehr häufig (≥1/10): Pneumonie, Hypokaliämie, Reizbarkeit, Hypotonie, Blutung des oberen Gastrointestinaltrakts, Durchfall, Pyrexie, Abnormale Atemgeräusche; häufig (≥1/100, <1/10): Gastroenteritis, Dyskinesie, Zyanose, Hypovolämischer Schock, Ateminsuffizienz, Mundulzeration, Dekubitus, Windeldermatitis, Ausschlag, Hypothermie, Zahnextraktion. Warnhinweise: Nur zum Einmalgebrauch. Verkaufsabgrenzung: Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: PTC Therapeutics International Limited, 70 Sir John Rogerson's Quay, Dublin 2, Irland. Stand: Juli 2022 Literatur Fachinformation Upstaza™, Stand: September 2022 Tai CH et al., Mol Ther 2022, 30:509–518 Manegold C et al., J Inherit Metab Dis 2009, 32:371–380 Brun L et al., Neurology 2010, 75:64–71 Wassenberg T et al., Orphanet J Rare Dis 2017, 12:12 Chien YH et al., Mol Genet Metab 2016, 118:259–263 Pons R et al., Neurology 2004, 62:1058–1065 Hwu WL et al., JIMD Rep 2018, 40:1–6 Opladen T et al., Monatsschrift Kinderheilkunde 2021, 169:738–747 Impressum Pressekonferenz „Upstaza™: Eine neue intraputaminale Gentherapie für die sehr seltene Erkrankung AADC-Mangel gibt eine Chance auf geistige und motorische Entwicklung“ München, 8. November 2022 Bericht: Dr. Matthias Herrmann, Berlin Artikel 518767 gedruckt in Pädiatrie 1/2023 Mit freundlicher Unterstützung der PTC Therapeutics Germany GmbH, Frankfurt am Main Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Sabine Jost Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF-Download: Intraputaminale Gentherapie mit Eladocagene exuparvovec - AADC-Mangel: erste krankheitsmodifizierende Behandlung

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