Calciummanagement bei der Therapie des sekundären Hyperparathyreoidismus

Die Therapie des sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT) ist komplex und stellt im klinischen Alltag oft eine Herausforderung dar. Calcimimetika senken die sHPT-Laborparameter Parathormon, Phosphat und Calcium in die gewünschte Richtung und ermöglichen eine Therapie entsprechend den Leitlinien der KDIGO (Kidney Diseases – Improving Global Outcomes). Doch das Potenzial dieser Medikamentengruppe im Hinblick auf die Reduktion der Calciumwerte im Serum bewerten einige Ärzte durchaus kritisch. Wie das Hypocalcämierisiko unter der Behandlung mit Etelcalcetid bei richtiger Anwendung gemäß Studienlage und praktischer Erfahrung einzustufen ist, erläutert Prof. Dr. Markus Ketteler, Chefarzt der Nephrologischen Klinik (Medizinische Klinik III) am Klinikum Coburg und Ärztlicher Leiter des KfH-Nierenzentrums Coburg. Prof. Dr. Markus Ketteler, Coburg Ketteler × Der sHPT ist ein komplexes Krankheitsbild. Welche Risiken birgt ein nicht ausreichend therapierter sHPT? Ketteler: Ein nicht kontrollierter oder unzureichend kontrollierter sHPT kann bei Dialysepatienten häufig zur Osteitis fibrosa führen, einer Knochenerkrankung, bei der der Knochenumsatz gesteigert ist und ein vermehrter Knochenabbau stattfindet. Dadurch verschieben sich zum einen die Laborwerte, z.B. kommt es zu erhöhten Phosphatwerten im Serum. Klinisch relevant ist aber, dass sich die Knochenstruktur verändert, was mit einem erhöhten Frakturrisiko einhergeht. Begleitend kann es zu Gefäß- und Weichteilverkalkungen kommen, höchstwahrscheinlich durch den Einbau von Calcium und Phosphat, die aus den Knochen abgebaut wurden. Parathormon selbst hat vermutlich keine direkte calcifizierende Wirkung. Problematisch ist, dass ein nicht ausreichend kontrollierter sHPT in eine Autonomie übergehen kann und dann therapierefraktär ist. Daher ist es wichtig, den Zeitpunkt des Therapiebeginns und auch die Wahl des Therapeutikums ausreichend früh zu initiieren. Eine häufige Folgeerscheinung verschiedener Therapeutika zur Senkung des Parathormonspiegels (z.B. aktive Vitamin-D-Analoga, calciumhaltige Phosphatbinder) ist die Hypercalcämie. Wie schätzen Sie und die KDIGO-CKD-MBD-Leitlinienkommission, der Sie bislang vorstanden, das Risiko bei zu hohen Calciumwerten ein? Ketteler: Zunächst ist hervorzuheben, dass der Körper auch bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz noch über Möglichkeiten verfügt, die Calciumwerte im Serum in Balance zu halten. Das bedeutet, dass bereits bei (hoch-)normalen Calciumkonzentrationen im Blut eine positive Calciumbilanz und damit eine Calciumakkumulation stattfinden kann. Allerspätestens bei erhöhten Calciumkonzentrationen im Serum müssen wir davon ausgehen, dass es zu einer Überladung mit Calcium kommt, was wiederum mit einem erhöhten Risiko für Gefäß- und Weichteilverkalkungen assoziiert ist. Daher wird in den KDIGO-Leitlinien dringend dazu geraten, dieser Entwicklung entgegenzuwirken, und erhöhte Calciumwerte werden als patientenrelevanter Risikofaktor eingeschätzt [1]. Wenn ein Medikament iatrogen den Calciumspiegel anhebt, kann das problematisch sein, insbesondere wenn es zur Hypercalcämie kommt, aber möglicherweise schon bei hochnormalen Calciumwerten. Inwieweit kann im Hinblick darauf mit einem Calcimimetikum leichter eine leitliniengerechte sHPT-Behandlung erfolgen? Ketteler: Calcimimetika heben im Gegensatz zu anderen Parathormon (PTH)-senkenden Substanzen die Calciumspiegel nicht an, sondern reduzieren sie. Sie haben die Eigenschaft, dass sie nicht nur den PTH-Wert, sondern auch den Phosphat- und Calciumspiegel im Serum senken. Damit entspricht ihr Wirkmechanismus einer wichtigen neuen Maxime der KDIGO-Leitlinie [1]: Bei der Therapie der Chronic Kidney Disease – Mineral Bone Disease (CKD-MBD) sollten die drei Kernparameter (PTH, Calcium, Phosphat) immer gemeinsam im Auge behalten und kein Parameter zu Lasten der anderen korrigiert werden. Ein Calcimimetikum adressiert alle drei Zielparameter und korrigiert sie in die gewünschte Richtung, sofern zu Therapiebeginn keine profunde Hypocalcämie vorliegt. Unter der Therapie kommt es oft zu einer Senkung des Calciumspiegels. Bei einigen Patienten könnte das jedoch auch zu Calciumwerten unterhalb des Normbereichs führen. Ketteler: Ja, es kommt in der Regel zu einem Abfall der Calciumkonzentrationen im Serum, manchmal innerhalb des Normalbereichs, bei einigen Patienten sinken die Werte auch darunter. Asymptomatische Hypocalcämien sind unter der Therapie nicht selten und können mit dem Wirkmechanismus erklärt werden. Der Knochenabbau wird vermindert und es kommt dadurch vermutlich zu einem geringeren Abbau von Calcium und Phosphat aus den Knochen, bzw. umgekehrt zu einem vermehrten Einbau. So gesehen ist das ein positiver Effekt. Die Therapie scheint also die Erkrankung ursächlich zu behandeln und führt nicht nur zu einer Korrektur der Laborwerte. Laut Leitlinie kann eine Reduktion der Calciumwerte, die im Kontext einer Calcimimetikabehandlung auftritt, toleriert werden, solange sie asymptomatisch bleibt [1]. Ab wann besteht aus Ihrer Sicht die Notwendigkeit, die Calcimimetikadosis zu reduzieren oder das Präparat abzusetzen? Ketteler: Das ist nicht leicht zu beantworten. Basierend auf der Studienlage werden Calciumwerte von 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l) als Sicherheitsbereich definiert. Werte oberhalb (und sogar leicht unterhalb) dieser Grenze sind praktisch immer asymptomatisch. Eine Therapieadaptation sollte vorgenommen werden, wenn die Hypercalcämie symptomatisch ist oder bei Werten unter 1,875 mmol/l, bei denen das Risiko für klinische Begleiterscheinungen hoch ist. Entscheidend ist aber immer das klinische Bild, ein Grenzwert lässt sich nur schwer definieren und wird daher auch nicht in den KDIGO-Leitlinien [1] angegeben. Die ARO-Studie zeigte, dass Hypocalcämien häufig nur passager auftreten und sich die Calciumwerte ohne Intervention auch wieder normalisieren können [2]. Wie interpretieren Sie dieses Studienergebnis? Ketteler: In der Studie ARO (Analysing Data Recognising Excellence Optimising Outcomes in ESRD) wurde in der Tat eine protrahierte Normalisierung der Calciumwerte beobachtet. Allerdings sollte man daraus keine voreiligen Schlüsse ziehen. ARO ist eine sogenannte epidemiologische Beobachtungsstudie, die nicht erhoben hat, ob und in welchem Maße die behandelnden Nephrologen eine aktive Korrektur der Calciumwerte (sowie auch der Phosphatwerte) vorgenommen haben und ob hier indirekte Effekte durch die Verschreibung von Phosphatbindern oder Vitamin-D-Analoga zum Tragen kamen. Sie spiegelt also nicht zwingend den natürlichen Verlauf der Laborwertentwicklung allein unter Calcimimetikatherapie wider. Dennoch erscheint es logisch, dass auch ein „hungriger Knochen“ nach einer Zeit gesättigt ist und nicht mehr in gleich hohem Maße wie zu Therapiebeginn Calcium und Phosphat einbaut. Insofern könnte es nach einer gewissen Behandlungszeit durchaus auch wieder zu einem leichten Anstieg des Calciumspiegels im Serum und zur Normalisierung der Hypocalcämie kommen. Noch fehlt aber der Nachweis dafür. Dieser könnte beispielsweise indirekt durch Studien erbracht werden, in denen bei Patienten unter Calcimimetikatherapie in bestimmten Intervallen Knochendichtemessungen durchgeführt werden. Etelcalcetid ist potenter als Cinacalcet und senkt effizienter den PTH-Wert, aber möglicherweise auch den Calciumspiegel. Ist die Hypocalcämiegefahr unter dem intravenös applizierten Präparat höher als unter Cinacalcet? Wie ist die Datenlage zu dieser Frage? Ketteler: Unter der Therapie mit Calcimimetika scheint die Senkung der PTH- und Calciumwerte zunächst immer Hand in Hand zu gehen. Wenn Etelcalcetid in der direkten Vergleichsstudie mit Cinacalcet effektiver in der PTH-Senkung war [3], ist davon auszugehen, dass auch die Wirkung auf die Calciumspiegel stärker ist. In der genannten Studie kam es daher zu mehr Hypocalcämien, aber keineswegs zu mehr überschießenden oder symptomatischen Hypocalcämien. Nur bei sehr wenigen Patienten musste die Dosis reduziert bzw. das Präparat vorübergehend abgesetzt werden. In der Studie traten keine schweren unerwünschten Ereignisse auf, die im direkten Kontext oder ursächlich mit einer Hypocalcämie dokumentiert worden waren. Auch die Umstellung von Cinacalcet auf Etelcalcetid scheint unproblematisch zu sein, wie die Ergebnisse der SWITCH-Studie zeigten [4]. In der Studie erfolgte vor Umstellung eine einwöchige Wash-out-Phase. Einschlusskriterium war ein Calciumwert über 8,3 mg/dl (2,075 mmol/l). Von insgesamt etwa 160 Patienten sank lediglich bei einem Patienten der Calciumwert unter 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l) und auch in diesem Fall verlief die Hypocalcämie asymptomatisch. Für die praktische Anwendung heißt das: Mit der Standard-Startdosis von 5 mg Etelcalcetid an der Dialyse parenteral und bei Selektion der Patienten und Handhabung gemäß Fachinformation [5] ist die Hypocalcämiegefahr als niedrig einzustufen. Kürzlich wurden auf dem American Society of Nephrology Annual Meeting (ASN) in San Diego, USA, Daten einer US-Kohortenstudie präsentiert, bei der von insgesamt 1.100 Patienten, die über einen Zeitraum von sechs Monaten mit Etelcalcetid behandelt worden waren, nur 2% einen Calciumwert unter 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l) aufwiesen (Abb. 1) [6]. Abb. 1 Einfluss der Behandlung mit Etelcalcetid auf den Calciumspiegel Springer Medizin Verlag GmbH × Wie sind mögliche Langzeiteffekte im Hinblick auf die Entwicklung der Calciumwerte einzustufen? Ketteler: In der Studie Open Label Extension (OLE) gab es keinen Hinweis darauf, dass eine Hypocalcämie, die iatrogen unter Etelcalcetid entsteht, im Therapieverlauf aggraviert [7]. Eine Besonderheit der OLE-Studie war jedoch, dass Patienten von den vorherigen Zulassungsstudien in diese Langzeit-Beobachtung überführt wurden [7]. Der Wechsel verlief nicht fließend, sondern die Therapie wurde gestoppt und es erfolgte zunächst eine Wash-out-Phase, sodass die Patienten bei Einschluss in die OLE-Studie wieder relativ hohe PTH-Spiegel (600–800 pg/ml) aufwiesen und dann erneut in den Zielbereich therapiert wurden. Mehr als zwei Drittel der Patienten konnten über ein Jahr nachbeobachtet werden, und es kam weder zu einem Wirkverlust im Hinblick auf die PTH-Senkung noch zu einer Verstärkung der Hypocalcämie. Diese Daten sind hilfreich für die Einschätzung der Sicherheit, Verträglichkeit und Tolerabilität von Etelcalcetid. Decken sich die Daten auch mit Ihren eigenen klinischen Erfahrungen? Ketteler: Ja, denn ich habe bisher bei keinem Patienten eine symptomatische Hypocalcämie gesehen. Die Patienten, die ich bisher umgestellt habe, waren meistens Patienten, die schon lange eine Therapieindikation für Calcimimetika hatten und eher hohe PTH- und Calciumwerte zu Therapiebeginn aufwiesen. Deren Calciumspiegel sanken im Therapieverlauf lediglich auf Werte im unteren Normbereich. Hervorzuheben ist auch, dass Etelcalcetid in der parenteralen Verabreichung bislang gut von den Patienten toleriert wird. Seit einigen Monaten habe ich damit begonnen, Etelcalcetid auch bei ersten Calcimimetika-naiven Patienten einzusetzen, was bislang problemlos gelang. Natürlich kann es dann bei einzelnen Patienten auch zu Calciumwerten unterhalb des Normbereichs kommen, was ich dann aber tolerieren würde, solange die Hypocalcämie symptomlos bleibt und die Werte nicht allzu tief abfallen. Wie beurteilen Sie abschließend die Sicherheit von Etelcalcetid als First-Line-sHPT-Therapeutikum bei der Anwendung gemäß Fachinformation? Ketteler: Sicherlich müssen erst noch mehr Daten, vor allen Dingen Real-World-Daten, generiert werden. Bislang zeigten sich aber unter Etelcalcetid als First-Line-Therapie bei korrekter Anwendung weder in meiner klinischen Praxis noch in den Studien Probleme. Es kommt auch bei therapienaiven Patienten nicht zu einer überschießenden, gefährlichen Senkung der Calciumwerte. Wenn man gemäß Fachinformationen nur die Patienten behandelt, deren Calciumwerte über 8,3 mg/dl (2,075 mmol/l) liegen, mit geringen Dosen (Startdosis 5 mg) beginnt und die Calciumspiegel regelmäßig kontrolliert, ist die Therapie problemlos einsetzbar. Unter diesen Vorrausetzungen ist Etelcalcetid ein Präparat, das bei hoher Wirksamkeit zu wenigen Nebenwirkungen führt, auch im Hinblick auf eine unerwünschte Absenkung der Calciumwerte. Literatur KDIGO 2017 Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease–Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney International Supplements 2017, 7:1–59 Floege J et al., Incidence, predictors and therapeutic consequences of hypocalcemia in patients treated with cinacalcet in the EVOLVE trial. Kidney Int 2018, 93:1475–1482 Block GA et al., Effect of Etelcalcetide vs Cinacalcet on Serum Parathyroid Hormone in Patients Receiving Hemodialysis With Secondary Hyperparathyroidism: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017, 317:156–164 Liss K et al., American Society of Nephrology Annual Meeting, 3.–8. November 2015, San Diego, USA:#TH-PO871 Fachinformation Parsabiv® 2,5 mg/5 mg/10 mg Injektionslösung. Stand Oktober 2018, abrufbar unter https://fachkreise.amgen.de Arnott V et al., American Society of Nephrology Annual Meeting, 25.–28. Oktober 2018, San Diego, USA:SA-PO668 Bushinsky D et al., presented at 2016 European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association Annual Meeting, 21.–24. Mai 2016, Wien, Österreich Kurzinformation: Mimpara® 30 mg/60 mg/90 mg Filmtabletten. Mimpara® 1 mg/2,5 mg/5 mg Granulat zur Entnahme aus Kapseln. Wirkstoff: Cinacalcet. Zusammensetzung: Arzneilich wirksamer Bestandteil: Mimpara® Filmtablette: 1 Filmtablette enthält 30 mg/60 mg/90 mg Cinacalcet (als Hydrochlorid). Sonstige Bestandteile: Jede 30 mg/60 mg/90 mg Tablette enthält 2,74 mg/5,47 mg/8,21 mg Lactose; Tablettenkern: vorverkleisterte Stärke (Mais), mikrokristalline Cellulose, Povidon, Crospovidon, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid; Tablettenfilm: Carnaubawachs, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Titandioxid (E 171), Glyceroltriacetat, Indigocarmin (E 132), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172), Macrogol. Mimpara® Granulat zur Entnahme aus Kapseln: Jede Kapsel enthält 1 mg/2,5 mg/5 mg Cinacalcet (als Hydrochlorid). Sonstige Bestandteile: Granulat: vorverkleisterte Stärke (Mais), mikrokristalline Cellulose, Povidon, Crospovidon, Siliciumdioxid zur dentalen Anwendung. Kapsel: Druckfarbe: Eisen(II,III)-oxid; Schellack, Propylenglycol. 1 mg Kapsel: Gelatine, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172), Indigocarmin (E 132), Titandioxid (E 171). 2,5 mg Kapsel: Gelatine, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172), Titandioxid (E 171). 5 mg Kapsel: Gelatine, Indigocarmin (E 132), Titandioxid (E 171). Anwendungsgebiete: Sekundärer Hyperparathyreoidismus bei Erwachsenen: Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus (HPT) bei erwachsenen dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz; sekundärer Hyperparathyreoidismus bei Kindern und Jugendlichen: Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus (HPT) bei dialysepflichtigen Kindern mit terminaler Niereninsuffizienz im Alter von 3 Jahren und älter, deren sekundärer HPT mit einer Standardtherapie nicht ausreichend kontrolliert werden kann. Mimpara kann als Teil eines therapeutischen Regimes angewendet werden, das je nach Bedarf Phosphatbinder und/oder Vitamin D umfassen kann. Nebenschilddrüsenkarzinom und primärer Hyperparathyreoidismus bei Erwachsenen: Verminderung von Hyperkalzämie bei erwachsenen Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom; mit primärem HPT, bei denen eine Parathyreoidektomie aufgrund der Serumcalciumspiegel (wie in den relevanten Behandlungsrichtlinien definiert) angezeigt wäre, jedoch klinisch nicht angebracht oder kontraindiziert ist. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile, Hypokalzämie. Nebenwirkungen: sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen (i. d. R. mild bis mäßig und vorübergehend); häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Angioödem und Urtikaria), Anorexie, verminderter Appetit, Krampfanfälle, Schwindel, Parästhesien, Kopfschmerzen, Hypotonie, Infektion der oberen Atemwege, Dyspnoe, Husten, Dyspepsie, Diarrhö, Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Obstipation, Hautausschlag, Myalgie, Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Asthenie, Hypokalzämie, Hyperkaliämie, verminderte Testosteronwerte; Häufigkeit nicht bekannt: Verschlechterung der Herzinsuffizienz (bei Patienten mit beeinträchtigter kardialer Funktion), QT-Verlängerung und ventrikuläre Arrhythmien infolge einer Hypokalzämie. Weitere Angaben: s. Fach- und Gebrauchsinformation. Verschreibungspflichtig. Stand der Information: Januar 2020. AMGEN Europe B.V., 4817 ZK Breda, Niederlande (örtlicher Vertreter Deutschland: AMGEN GmbH, 80992 München) Kurzinformation: Parsabiv® 2,5 mg/5 mg/10 mg Injektionslösung. Wirkstoff: Etelcalcetid. ▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Jeder Verdachtsfall einer Nebenwirkung sollte gemeldet werden. Zusammensetzung: Arzneilich wirksamer Bestandteil: Jede Durchstechflasche enthält 2,5 mg/5 mg/10 mg Etelcalcetid (als Hydrochlorid) in 0,5 ml/1 ml/2 ml Lösung. Jeder ml enthält 5 mg Etelcalcetid. Sonstige Bestandteile: Natriumchlorid, Bernsteinsäure, Wasser für Injektionszwecke, Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung), Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung). Anwendungsgebiet: Parsabiv® wird angewendet zur Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT) bei erwachsenen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (chronic kidney disease, CKD), die sich einer Hämodialysetherapie unterziehen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Die Behandlung mit Parsabiv® sollte nicht eingeleitet werden, wenn das korrigierte Serumcalcium unter der unteren Grenze des Normbereiches liegt. Nebenwirkungen: Sehr häufig: verringerte Calciumspiegel im Blut, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Muskelkrämpfe. Häufig: Hypokalzämie, Hyperkaliämie, Hypophosphatämie, Kopfschmerzen, Parästhesie, Verschlechterung der Herzinsuffizienz, QT‑Verlängerung, Hypotonie, Myalgie. Gelegentlich: Krämpfe. Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Anaphylaxie). Weitere Angaben: s. Fach- und Gebrauchsinformation. Verschreibungspflichtig. Stand der Information: Februar 2019. AMGEN Europe B.V., 4817 ZK Breda, Niederlande (örtlicher Vertreter Deutschland: AMGEN GmbH, 80992 München) Impressum Calciummanagement bei der Therapie des sekundären Hyperparathyreoidismus Interview mit Prof. Dr. Markus Ketteler, Coburg Interview: Dr. Bettina Albers, Weimar Artikel gedruckt in Der Nephrologe, Band 13, Heft 6, November 2018 Mit freundlicher Unterstützung der Amgen GmbH, München Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Claudia Krekeler Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF: Calcimimetikum Etelcalcetid - Calciummanagement bei der Therapie des sekundären Hyperparathyreoidismus

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