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Erschienen in: Gastric Cancer 1/2017

01.01.2017 | Original Article

Monitoring the HER2 copy number status in circulating tumor DNA by droplet digital PCR in patients with gastric cancer

verfasst von: Katsutoshi Shoda, Daisuke Ichikawa, Yuji Fujita, Kiyoshi Masuda, Hidekazu Hiramoto, Junichi Hamada, Tomohiro Arita, Hirotaka Konishi, Shuhei Komatsu, Atsushi Shiozaki, Naoki Kakihara, Kazuma Okamoto, Hiroki Taniguchi, Issei Imoto, Eigo Otsuji

Erschienen in: Gastric Cancer | Ausgabe 1/2017

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Abstract

Background

We previously demonstrated the potential of circulating tumor DNA (ctDNA) for the amplification of detecting HER2 in patients with gastric cancer (GC). In the present study, we focused on the clinical courses of patients who developed recurrence with GC, and investigated the potential clinical utility of the ddPCR-based HER2 copy number (CN) as a marker for the temporal and/or spatial heterogeneities of GC during treatment progress.

Method

We enrolled 30 healthy volunteers and 60 patients with GC who underwent surgery, including 17 patients who developed recurrence. Using ribonuclease P RNA component H1 (RPPH1) as a reference gene, plasma HER2 to RPPH1 ratios (the HER2 ratio) were determined using ddPCR.

Results

The preoperative plasma HER2 ratio correlated with the tumor HER2 status (p < 0.001), and sensitivity and specificity were 0.733 and 0.933, respectively. Analyses of plasma samples during the postoperative follow-up periods revealed that high plasma HER2 ratios were detected at the time of recurrence in 7 of 13 cases, which were diagnosed as being HER2 negative at the time of surgery. These results were supported by continuously increasing HER2 ratios thereafter with the progression of recurrent cancer.

Conclusion

The plasma HER2 ratio determined by ddPCR is a repeatable and noninvasive approach for real-time evaluations of the HER2 status to monitor the effects of treatments for patients with HER2-positive GC and enable treatment options for patients with HER2-negative GC but positive conversion of the HER2 status after recurrence.
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Literatur
1.
Zurück zum Zitat Khalil S, Tan GA, Giri DD, Zhou XK, Howe LR. Activation status of Wnt/β-catenin signaling in normal and neoplastic breast tissues: relationship to HER2/neu expression in human and mouse. PLoS One. 2012;7:e33421.CrossRefPubMedPubMedCentral Khalil S, Tan GA, Giri DD, Zhou XK, Howe LR. Activation status of Wnt/β-catenin signaling in normal and neoplastic breast tissues: relationship to HER2/neu expression in human and mouse. PLoS One. 2012;7:e33421.CrossRefPubMedPubMedCentral
2.
Zurück zum Zitat Gravalos C, Jimeno A. HER2 in gastric cancer: a new prognostic factor and a novel therapeutic target. Ann Oncol. 2008;19:1523–9.CrossRefPubMed Gravalos C, Jimeno A. HER2 in gastric cancer: a new prognostic factor and a novel therapeutic target. Ann Oncol. 2008;19:1523–9.CrossRefPubMed
3.
Zurück zum Zitat Bang Y-J, Van Cutsem E, Feyereislova A, Chung HC, Shen L, Sawaki A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376:687–97.CrossRefPubMed Bang Y-J, Van Cutsem E, Feyereislova A, Chung HC, Shen L, Sawaki A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376:687–97.CrossRefPubMed
4.
Zurück zum Zitat Nishida Y, Kuwata T, Nitta H, Dennis E, Aizawa M, Kinoshita T, et al. A novel gene-protein assay for evaluating HER2 status in gastric cancer: simultaneous analyses of HER2 protein overexpression and gene amplification reveal intratumoral heterogeneity. Gastric Cancer. 2015;18:458–66.CrossRefPubMed Nishida Y, Kuwata T, Nitta H, Dennis E, Aizawa M, Kinoshita T, et al. A novel gene-protein assay for evaluating HER2 status in gastric cancer: simultaneous analyses of HER2 protein overexpression and gene amplification reveal intratumoral heterogeneity. Gastric Cancer. 2015;18:458–66.CrossRefPubMed
5.
Zurück zum Zitat Wang R, Wen H, Xu Y, Chen Q, Luo Y, Lin Y, et al. Circulating microRNAs as a novel class of diagnostic biomarkers in gastrointestinal tumors detection: a meta-analysis based on 42 articles. PLoS One. 2014;9:e113401.CrossRefPubMedPubMedCentral Wang R, Wen H, Xu Y, Chen Q, Luo Y, Lin Y, et al. Circulating microRNAs as a novel class of diagnostic biomarkers in gastrointestinal tumors detection: a meta-analysis based on 42 articles. PLoS One. 2014;9:e113401.CrossRefPubMedPubMedCentral
6.
Zurück zum Zitat Shoda K, Masuda K, Ichikawa D, Arita T, Miyakami Y, Watanabe M, et al. HER2 amplification detected in the circulating DNA of patients with gastric cancer: a retrospective pilot study. Gastric Cancer. 2015;18:698–710.CrossRefPubMed Shoda K, Masuda K, Ichikawa D, Arita T, Miyakami Y, Watanabe M, et al. HER2 amplification detected in the circulating DNA of patients with gastric cancer: a retrospective pilot study. Gastric Cancer. 2015;18:698–710.CrossRefPubMed
7.
Zurück zum Zitat Yasui H, Konishi E, Urasaki K, Yasukawa S, Yanagisawa A. Intratumoral heterogeneity of MIB-1 labelling index in gastric gastrointestinal stromal tumor (GIST). Gastric Cancer. 2006;9:223–8.CrossRefPubMed Yasui H, Konishi E, Urasaki K, Yasukawa S, Yanagisawa A. Intratumoral heterogeneity of MIB-1 labelling index in gastric gastrointestinal stromal tumor (GIST). Gastric Cancer. 2006;9:223–8.CrossRefPubMed
8.
Zurück zum Zitat Lee HE, Park KU, Yoo SB, Nam SK, Park do J, Kim HH, et al. Clinical significance of intratumoral HER2 heterogeneity in gastric cancer. Eur J Cancer. 2013;49:1448–57.CrossRefPubMed Lee HE, Park KU, Yoo SB, Nam SK, Park do J, Kim HH, et al. Clinical significance of intratumoral HER2 heterogeneity in gastric cancer. Eur J Cancer. 2013;49:1448–57.CrossRefPubMed
9.
10.
Zurück zum Zitat Murtaza M, Dawson SJ, Tsui DW, Gale D, Forshew T, Piskorz AM, et al. Non-invasive analysis of acquired resistance to cancer therapy by sequencing of plasma DNA. Nature (Lond). 2013;497:108–12.CrossRef Murtaza M, Dawson SJ, Tsui DW, Gale D, Forshew T, Piskorz AM, et al. Non-invasive analysis of acquired resistance to cancer therapy by sequencing of plasma DNA. Nature (Lond). 2013;497:108–12.CrossRef
11.
Zurück zum Zitat Lun FM, Chiu RW, Sun K, Leung TY, Jiang P, Chan KC, et al. Noninvasive prenatal methylomic analysis by genomewide bisulfite sequencing of maternal plasma DNA. Clin Chem. 2013;59:1583–94.CrossRefPubMed Lun FM, Chiu RW, Sun K, Leung TY, Jiang P, Chan KC, et al. Noninvasive prenatal methylomic analysis by genomewide bisulfite sequencing of maternal plasma DNA. Clin Chem. 2013;59:1583–94.CrossRefPubMed
12.
Zurück zum Zitat Danese E, Minicozzi AM, Benati M, Montagnana M, Paviati E, Salvagno GL, et al. Comparison of genetic and epigenetic alterations of primary tumors and matched plasma samples in patients with colorectal cancer. PLoS One. 2015;10:e0126417.CrossRefPubMedPubMedCentral Danese E, Minicozzi AM, Benati M, Montagnana M, Paviati E, Salvagno GL, et al. Comparison of genetic and epigenetic alterations of primary tumors and matched plasma samples in patients with colorectal cancer. PLoS One. 2015;10:e0126417.CrossRefPubMedPubMedCentral
13.
Zurück zum Zitat Flågeng MH, Knappskog S, Haynes BP, Lønning PE, Mellgren G. Inverse regulation of EGFR/HER1 and HER2-4 in normal and malignant human breast tissue. PLoS One. 2013;8:e74618.CrossRefPubMedPubMedCentral Flågeng MH, Knappskog S, Haynes BP, Lønning PE, Mellgren G. Inverse regulation of EGFR/HER1 and HER2-4 in normal and malignant human breast tissue. PLoS One. 2013;8:e74618.CrossRefPubMedPubMedCentral
14.
Zurück zum Zitat Whale AS, Huggett JF, Cowen S, Speirs V, Shaw J, Ellison S, et al. Comparison of microfluidic digital PCR and conventional quantitative PCR for measuring copy number variation. Nucleic Acids Res. 2012;40:e82.CrossRefPubMedPubMedCentral Whale AS, Huggett JF, Cowen S, Speirs V, Shaw J, Ellison S, et al. Comparison of microfluidic digital PCR and conventional quantitative PCR for measuring copy number variation. Nucleic Acids Res. 2012;40:e82.CrossRefPubMedPubMedCentral
15.
Zurück zum Zitat Hindson BJ, Ness KD, Masquelier DA, Belgrader P, Heredia NJ, Makarewicz AJ, et al. High-throughput droplet digital PCR system for absolute quantitation of DNA copy number. Anal Chem. 2011;83:8604–10.CrossRefPubMedPubMedCentral Hindson BJ, Ness KD, Masquelier DA, Belgrader P, Heredia NJ, Makarewicz AJ, et al. High-throughput droplet digital PCR system for absolute quantitation of DNA copy number. Anal Chem. 2011;83:8604–10.CrossRefPubMedPubMedCentral
16.
Zurück zum Zitat Gevensleben H, Garcia-Murillas I, Graeser MK, Schiavon G, Osin P, Parton M, et al. Noninvasive detection of HER2 amplification with plasma DNA digital PCR. Clin Cancer Res. 2013;19:3276–84.CrossRefPubMed Gevensleben H, Garcia-Murillas I, Graeser MK, Schiavon G, Osin P, Parton M, et al. Noninvasive detection of HER2 amplification with plasma DNA digital PCR. Clin Cancer Res. 2013;19:3276–84.CrossRefPubMed
17.
Zurück zum Zitat Kinugasa H, Nouso K, Tanaka T, Miyahara K, Morimoto Y, Dohi C, et al. Droplet digital PCR measurement of HER2 in patients with gastric cancer. Br J Cancer. 2015;112:1652–5.CrossRefPubMedPubMedCentral Kinugasa H, Nouso K, Tanaka T, Miyahara K, Morimoto Y, Dohi C, et al. Droplet digital PCR measurement of HER2 in patients with gastric cancer. Br J Cancer. 2015;112:1652–5.CrossRefPubMedPubMedCentral
18.
Zurück zum Zitat Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228–47.CrossRefPubMed Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228–47.CrossRefPubMed
19.
Zurück zum Zitat Sobin LH, Wittekind CH, Gospodarowicz M, editors. TNM classification of malignant tumors. 7th ed. New York: Wiley; 2009. p. 73–7. Sobin LH, Wittekind CH, Gospodarowicz M, editors. TNM classification of malignant tumors. 7th ed. New York: Wiley; 2009. p. 73–7.
20.
Zurück zum Zitat Tomita H, Ichikawa D, Ikoma D, Sai S, Tani N, Ikoma H, et al. Quantification of circulating plasma DNA fragments as tumor markers in patients with esophageal cancer. Anticancer Res. 2007;27:2737–42.PubMed Tomita H, Ichikawa D, Ikoma D, Sai S, Tani N, Ikoma H, et al. Quantification of circulating plasma DNA fragments as tumor markers in patients with esophageal cancer. Anticancer Res. 2007;27:2737–42.PubMed
22.
Zurück zum Zitat Nakamura R, Yamamoto N, Onai Y, Watanabe Y, Kawana H, Miyazaki M. Importance of confirming HER2 overexpression of recurrence lesion in breast cancer patients. Breast Cancer. 2013;4:336–41.CrossRef Nakamura R, Yamamoto N, Onai Y, Watanabe Y, Kawana H, Miyazaki M. Importance of confirming HER2 overexpression of recurrence lesion in breast cancer patients. Breast Cancer. 2013;4:336–41.CrossRef
Metadaten
Titel
Monitoring the HER2 copy number status in circulating tumor DNA by droplet digital PCR in patients with gastric cancer
verfasst von
Katsutoshi Shoda
Daisuke Ichikawa
Yuji Fujita
Kiyoshi Masuda
Hidekazu Hiramoto
Junichi Hamada
Tomohiro Arita
Hirotaka Konishi
Shuhei Komatsu
Atsushi Shiozaki
Naoki Kakihara
Kazuma Okamoto
Hiroki Taniguchi
Issei Imoto
Eigo Otsuji
Publikationsdatum
01.01.2017
Verlag
Springer Japan
Erschienen in
Gastric Cancer / Ausgabe 1/2017
Print ISSN: 1436-3291
Elektronische ISSN: 1436-3305
DOI
https://doi.org/10.1007/s10120-016-0599-z

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