Was tun, wenn Myelomkranke auch auf eine CAR-T-Zelltherapie gegen BCMA nicht gut ansprechen? Eine weitere T-Zell-Therapie mit anderem Target versuchen, könnte die Antwort sein. Nach ersten Resultaten sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren eine gute Alternative.
Das Wichtigste in Kürze zu dieser Studie finden Sie am Ende des Artikels.
Bislang sind bei stark vorbehandelten Personen mit Multiplem Myelom zwei Therapien mit T-Zellen zugelassen, die über chimäre Antigenrezeptoren (CAR) gegen das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) verfügen. In den zulassungsrelevanten Studien wurden mit ide-cel und cilta-cel Ansprechraten von jeweils 73% und 98% erzielt. Im Gegensatz zu CAR-T-Zelltherapien bei Erkrankungen mit CD19 als Target gebe es mit Therapien gegen BCMA bei Myelomkranken aber kein Plateau bei Rezidiven – nach einer gewissen Zeit kehre der Tumor bei vielen Betroffenen wieder zurück und die Rezidivrate steige kontinuierlich, berichten Onkologinnen und Onkologen um Dr. Sham Mailankody vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York. Für solche Personen seien die Therapieoptionen dann sehr limitiert.
Das Team um Mailankody hat nun erstmals eine CAR-T-Zelltherapie gegen Myelomzellen mit einer weiteren Zielstruktur geprüft. Damit wurden ebenfalls Ansprechraten über 70% erzielt – auch bei Myelomkranken, die zuvor schon eine CAR-T-Zelltherapie gegen BCMA erhalten hatten.
G-Protein-gekoppelter Rezeptor im Visier
Als Target hatten sich die Forschenden um Mailankody einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor mit der Bezeichnung C5D (GPRC5D) ausgewählt. Dieser scheint eine starke Präferenz für Plasmazellen zu haben, eine geringe Menge wird auch in bestimmten Haut- und Haarfollikelzellen produziert, die Funktion des Rezeptors ist noch weitgehend unklar. Tiermodelle und Zellkulturexperimente deuteten auf eine gute Wirksamkeit von Therapien gegen C5D, und zwar auch bei Myelomzellen, die resistent gegen eine BCMA-gerichtete Therapie sind.
Die gegen C5D-gerichtete T-Zelltherapie wurde schließlich in einer Phase-1-Studie bei 17 Personen mit Multiplem Myelom erstmals klinisch geprüft. Die Betroffenen waren im Median 60 Jahre alt und hatten schon fünf bis sieben Therapielinien hinter sich, inklusive Proteasomhemmer, CD-38-Antikörper sowie immunmodulatorischen Therapeutika. Zehn hatten schon eine gegen BCMA-gerichtete Therapie bekommen, bei acht von ihnen war dies eine CAR-T-Zelltherapie. Die Erkrankung war dennoch bei allen zurückgekehrt. Der ECOG-Performance-Status war aber noch relativ gut (0 oder 1), ebenso die Organfunktion.
Ansprechrate von 71%
Zwei Tage nach eine Lymphdepletion mit Cyclophosphamid und Fludarabin erhielten alle Erkrankten Infusionen mit den C5D-reaktiven CAR-T-Zellen, geprüft wurden dabei vier verschiedene Dosierungen. Sechs Erkrankte hatten eine relativ niedrige Dosis (25 oder 50 Millionen Zellen), elf eine hohe Dosis (150 oder 450 Millionen Zellen) erhalten. Eine mindestens partielle Response sahen die Ärztinnen und Ärzte bei zwölf Erkrankten (71%), bei acht (47%) ließen sich keine Myelomzellen im Knochenmark mehr nachweisen (MRD-negativ).
Von den zehn Myelomkranken mit vorhergehender Anti-BCMA-Therapie sprachen sieben ebenfalls an und drei wurden MRD-negativ. Demnach scheint es auf den ersten Blick bei den Ansprechraten keinen Unterschied zu machen, ob die Erkrankten zuvor schon mit CAR-T-Zellen sowie Antikörpern gegen BCMA behandelt worden waren. Die Ansprechrate schien aber von der Dosis abzuhängen, mit den niedrigen Dosen war sie deutlich geringer als mit den höheren, die Response hielt im Median knapp acht Monate.
Einen Zytokinsturm entwickelten 15 der 17 Behandelten, die höchste Dosis erwies sich dabei als besonders problematisch – ein Patient erlitt starke immunbedingte neurotoxische Effekte (ICANS Grad 4), bei den übrigen verlief der Zytokinsturm eher mild bis moderat. Zwei Erkrankten entwickelten mit der höchsten Dosis eine persistierende Kleinhirnstörung, eine mögliche Erklärung wäre eine gewisse C5D-Expression im Kleinhirn. Neun Personen benötigten zur Kontrolle der überschießenden Immunreaktion Tocilizumab, vier Dexamethason. Wie zu erwarten, zeigten fast alle Behandelten eine ausgeprägte Lympho- und Neutropenie.
Aufgrund der toxischen Effekte wird die maximal tolerierbare Dosis bei 150 Millionen CAR-T-Zellen gesehen. Juno Therapeutics und Bristol Myers Squibb prüfen jetzt die Therapie unter der Bezeichnung MCARH109 bei Myelomkranken in einer größeren internationalen Studie.
Das Wichtigste in Kürze |
Frage: Was nützt eine CAR-T-Zelltherapie gegen den G-Protein-gekoppelten Rezeptor mit der Bezeichnung C5D bei stark vorbehandelten Personen mit Multiplem Myelom? Antwort: In einer Phase-1-Studie wurde über vier unterschiedliche Dosierungen hinweg eine Ansprechrate von über 70% erzielt. Ähnlich gut war die Rate auch bei Myelomkranken, die zuvor schon eine andere CAR-T-Zelltherapie erhalten hatten. Bedeutung: C5D scheint bei Multiplem Myelom ein lohnenswertes Ziel zu sein. Von einer CAR-T-Zelltherapie gegen C5D könnten auch Erkrankte profitieren, die vorher schon eine Behandlung gegen BCMA erhalten haben. Einschränkung: Erste klinische Studie, begrenzte Aussagekraft. |