Neuer Therapieansatz bei Myasthenia gravis

Das Fc-Antikörperfragment Efgartigimod verhindert das Recycling von IgG1-Antikörpern und beschleunigt damit deren Abbau. Welchen Nutzen hat diese Blockade für Patienten mit einer generalisierten Myasthenia gravis? Zwei Drittel der Patienten sprachen auf den ersten Therapiezyklus mit der Arznei an. Hinweis: Das Wichtigste in Kürze zu dieser Studie finden Sie am Ende des Artikels. Cholinesterasehemmer, Kortikoide, Immunsuppressiva, Plasmaaustausch – für viele Patienten mit Myasthenia gravis (MG) sind diese Optionen nicht ausreichend, vor allem nicht bei einer generalisierten Erkrankung. In der Regel zielen die verfügbaren Therapien auf eine unspezifische Dämpfung des Immunsystems, mit entsprechenden Nebenwirkungen wie Glukoseintoleranz, Gewichtszunahme, Hypertonie, Osteoporose und Niereninsuffizienz, berichten Neurologen um Dr. James Howard von der Universität in Chapel Hill in den USA. In einer Phase-3-Studie haben die Ärzte um Howard nun einen spezifischeren Ansatz mit dem IgG1-Antikörperfragment Efgartigimod geprüft. Das Fc-Fragment verhindert das Recycling von IgG1-Antikörpern und beschleunigt damit deren Abbau. IgG1-Antikörper, die sich gegen neuromuskuläre Acetylcholinrezeptoren richten, sind bei den meisten MG-Patienten der Grund für die Erkrankung. Blockades des IgG1-Recyclings Efgartigimod blockiert den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn), der spezifisch das IgG1-Recycling einleitet, indem es IgG1 vor dem lysosomalen Abbau schützt. Dieser Pfad scheint vielversprechend zu sein: In der nun veröffentlichten Studie ADAPT sprachen zwei Drittel der Patienten mit Antikörpern gegen Acetylcholinrezeptoren auf einen ersten Efgartigimod-Zyklus an, unter Placebo waren es weniger als ein Drittel. Teilgenommen hatten 167 Patienten mit einer generalisierten MG. Sie mussten stabil auf eine Standardtherapie eingestellt sein, durften in den vergangenen Monaten aber kein Rituximab oder Eculizumab und keinen Plasmaaustausch erhalten haben. Über 70% bekamen Steroide, rund 60% auch nichtsteroidale Immunsuppressiva. Die Hälfte erhielt zusätzlich zur bisherigen Therapie einen Zyklus mit Efgartigimod – vier Infusionen im Abstand von einer Woche mit je 10 mg/kg. Die übrigen bekamen Placeboinfusionen. Frühestens acht Wochen nach dem ersten Zyklus durfte erneut behandelt werden. Die verblindete Studienphase dauerte insgesamt ein halbes Jahr. Primärer Endpunkt war der Anteil der Responder unter den Patienten mit Antikörpern gegen Acetylcholinrezeptoren. Erfasst wurde das Ansprechen mit der Skala „Myasthenia Gravis Activities of Daily Living“ (MGADL), sie reicht von 0–24 Punkte. Zu Beginn ermittelten die Ärzte einen Wert von im Schnitt 9 Punkten, als Response definierten sie einen Rückgang des MG-ADL-Werts von mindestens zwei Punkten, dieser musste zudem mindestens vier Wochen anhalten. Das Team um Howard konnte zu Beginn bei 129 Teilnehmern (77%) Antikörper gegen Acetylcholinrezeptoren nachweisen. Diese Patienten wurden gleichmäßig auf die Behandlungsarme verteilt. Mit Efgartigimod sprachen 44 von 65 Antikörper-positiven Patienten an (68%), mit Placebo 19 von 64 (30%). Wurden alle Patienten berücksichtigt, ergaben sich ähnliche Ansprechraten (68% und 37%). Noch etwas deutlicher lagen die Ansprechraten beim quantitativen MG-Score (QMG) auseinander (63% versus 14%). 40% der Patienten erreichte eine Remission Vier Wochen nach der ersten Infusion war der MG-ADL-Wert unter Efgartigimod im Schnitt um 4,5 Punkte gesunken, er hatte sich also in etwa halbiert. Anschließend stieg er wieder an und lag nach acht Wochen noch 2 Punkte unter dem Ausgangsniveau. In der Placebogruppe sahen die Ärzte in den ersten vier Wochen einen Rückgang um 2 Punkte, der bis zur achten Woche persistierte. Nach zehn Wochen gab es kaum noch Unterschiede zwischen Patienten mit dem Therapeutikum und solchen unter Placebo. Eine ähnliche Dynamik sahen die Neurologen auch beim QMG-Score und anderen MG-Skalen. 40% mit dem Fc-Fragment, aber nur 11% unter Placebo erreichten zeitweise eine komplette oder fast komplette Remission (0–1 MG-ADL-Punkte). 51 Patienten in der Efgartigimod-Gruppe und 43 unter Placebo erhielten mindesten einen weiteren Zyklus, die Resultate waren ähnlich wie nach dem ersten Zyklus. 90% der Acetylcholinrezeptor-Antikörper-positiven Patienten mit einer Response unter Efgartigimod sprachen erneut auf das Therapeutikum an. Die meisten Nonresponder verbesserten sich in der Regel auch nicht bei einem weiteren Zyklus, einige aber schon: Über alle Zyklen kam es bei 78% der Patienten mit Efgartigimod mindestens einmal zu einer Response. Spezifische Nebenwirkungen wurden kaum beobachtet: Mit Efgartigimod kam es etwas häufiger zu Infekten (bei 46% versus 37%), dafür sahen die Ärzte seltener schwere unerwünschte Wirkungen als unter Placebo (bei 5% versus 8%), auch kam es etwas seltener zu Infusionsreaktionen (bei 4% versus 10%). Die Neurologen um Howard gehen davon aus, dass die FcRn-Blockade ein neuer und sehr wirksamer Weg ist, um die Beschwerden von solchen MG-Patienten zu lindern, die mit der bisherigen Medikation nicht klarkommen. Das Wichtigste in Kürze Frage: Welchen Nutzen hat die Blockade des IgG1-Recyclings für Patienten mit generalisierter Myasthenia gravis (MG)? Antwort: Ein Infusionszyklus mit dem Fc-Fragment Efgartigimod kann die Beschwerden bei zwei Drittel der Patienten über mehrere Wochen hinweg deutlich lindern. Bedeutung: Die Blockade des IgG1-Recyclings scheint für Patienten mit generalisierter MG eine wirksame Option zu sein. Einschränkung: Relativ kleine Studie, noch keine Daten zu mittel- und langfristigen Effekten.

Springer Medizin

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