Chloridkanal-assoziierte Myotonia congenita

Kasuistik von Prof. Dr. Tim Hagenacker, Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Essen, zum klinischen Verlauf eines Patienten mit Myotonia congenita, einer nicht dystrophen Myotonie (NDM), die auf eine autosomal-rezessiv vererbte Mutation im Chloridkanal zurückgeht. Bei dem Patienten wurde eine während der Kindheit initiierte Carbamazepin-Therapie im Erwachsenenalter auf Mexiletin umgestellt, um nicht zuletzt eine bessere Verträglichkeit zu erreichen. Prof. Dr. Tim Hagenacker, Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Essen Isabel Hernandez × Bei dem siebenjährigen Jungen wurde im Schulsport eine Leistungsschwäche bemerkt, die sich erst mit zunehmender körperlicher Betätigung besserte. Bei kinderärztlichen Untersuchungen fiel ein muskulöser Habitus und motorische Ungeschicklichkeit bei groben Bewegungen auf, sodass eine neuropädiatrische Vorstellung erfolgte. In der Untersuchung zeigte sich eine Perkussions- und Greifmyotonie. Die Gesichtsmuskulatur war nicht betroffen. Unter repetitiver Bewegung besserte sich die Symptomatik. Manifeste Paresen oder eine muskuläre Atrophie wurden nicht beschrieben; die Kreatininkinase (CK) war normal; die Familienanamnese für neuromuskuläre Erkrankungen leer. Die klinische Untersuchung der zwei Jahre älteren Schwester war ebenfalls unauffällig. Jedoch zeigten sich in der Elektromyographie bei beiden Kindern myotone Entladungen, sodass nach familiengenetischer Beratung eine molekulargenetische Diagnostik veranlasst wurde. Nachgewiesen wurde eine Mutation im CLCN1-Gen, womit die Diagnose einer autosomal-rezessiven Myotonia congenita gestellt werden konnte. Was ist eine nicht dystrophe Myotonie? Nicht dystrophe Myotonien (NDM) gehören zu den erblichen, neuromuskulären Erkrankungen, mit einer geschätzten Prävalenz von 1 pro 100.000 Einwohner [5]. Je nach zugrunde liegender Mutation werden Chloridkanal-assoziierte und Natriumkanal-assoziierte NDM unterschieden. Medikamente der ersten Wahl für die symptomatische Behandlung sind Klasse-I-Antiarrhythmika, die auch in der deutschen S1-Leitlinie als Standard empfohlen werden. Zweitlinientherapie sind u.a. unterschiedliche Antikonvulsiva [3]. Ende des Jahres 2018 wurde mit dem Klasse-I-Antiarrhythmikum Mexiletin zum ersten Mal ein Medikament spezifisch für die symptomatische Behandlung der Myotonie bei erwachsenen Patient*innen mit nicht dystrophen myotonischen Erkrankungen zugelassen [4]. Krankheitsverlauf Der Junge blieb zunächst medikamentös unbehandelt. Im Laufe der folgenden Jahre kam es zu einer deutlichen Zunahme der Beschwerden. Insbesondere beim Rennen und Treppensteigen war er ohne vorheriges Aufwärmen der Muskulatur zunehmend beeinträchtigt, sodass nach einer kinderkardiologischen Untersuchung ein Therapieversuch mit Carbamazepin erfolgte, schrittweise eindosiert unter regelmäßigen Wirkstoffspiegel- und Blutbildkontrollen. Unter dieser Therapie kam es zu einer deutlichen Linderung der Beschwerden. Der Patient konnte wieder regelhaft am Schulsport teilnehmen und war kaum noch beeinträchtigt. Seine ältere Schwester war weiterhin nahezu beschwerdefrei. Die weiteren klinischen Kontrollen übernahm eine neuropädiatrische Spezialambulanz. Bei der Erstvorstellung in der neuromuskulären Ambulanz für erwachsene Patient*innen im 20. Lebensjahr zeigte sich erstmals im EKG ein Linksschenkelblock, der nach kardiologischer Vorstellung mit Langzeit-EKG-Kontrolle als eine Therapienebenwirkung von Carbamazepin eingeordnet wurde. Da der Patient seit Jahren kaum noch Beschwerden vonseiten der Muskelschwäche oder Muskelsteifigkeit hatte, wurde die Behandlung zunächst pausiert. Hierunter kam es innerhalb kürzester Zeit zu einer Normalisierung des EKG. Mit Latenz von mehreren Monaten nahm aber auch die Muskelsteifigkeit wieder deutlich zu. Der Patient war vornehmlich beim Treppensteigen beeinträchtigt. Auch seine Tätigkeit als Tischler litt unter den Symptomen. Der behandelnde Kardiologe riet von einer Wiederaufnahme der Therapie mit Carbamazepin aufgrund des deutlich erhöhten Risikos von Herzrhythmusstörungen ab. Auch wegen möglicher Knochenmarkstoxizität [1] bei langjähriger Therapie mit Carbamazepin wurde die Wiederaufnahme der Therapie nicht für sinnvoll erachtet. Therapieumstellung auf Mexiletin Nach Rücksprache mit dem Kardiologen wurde eine Therapie mit Mexiletin empfohlen. EKG und Langzeit-EKG zeigten einen Sinusrhythmus mit einer Frequenz zwischen 60–120 pro Minute. Eine transthorakale Echokardiographie sowie ein Belastungs-EKG waren unauffällig. Leber- und Nierenfunktionsstörung wurden laborchemisch ausgeschlossen. Klinisch-neurologisch fand sich eine deutliche Greifmyotonie sowie eine Steifigkeit der Oberschenkelmuskulatur insbesondere mit Schwäche der ischiokruralen Muskelgruppe, mit deutlicher Besserung nach einem Warming-Up. Der Patient wurde eingehend über die Therapie mit Mexiletin aufgeklärt und die Checkliste des behördlich genehmigten Schulungsmaterials abgefragt. Dem Patienten wurde außerdem die Patientenkarte [2] ausgehändigt. Es erfolgte eine schrittweise Aufdosierung von Mexiletin im ambulanten Rahmen, beginnend mit einer Kapsel (167mg) pro Tag. Unter der Einnahme von zwei Kapseln pro Tag kam es nach zwei bis drei Monaten zu einer deutlichen Verbesserung der Symptomatik. Der Patient war nun wie zuvor kaum noch eingeschränkt. Sowohl bei sportlicher Betätigung als auch bei seiner beruflichen Tätigkeit war er wieder voll leistungsfähig. Bei den regelmäßigen kardiologischen Kontrollen traten keine Herzrhythmusstörungen oder EKG-Veränderungen mehr auf. Auch die Nieren- und Leberwerte blieben unauffällig. An unerwünschten Wirkungen berichtete der Patient gelegentlich Kopfschmerz. Diskussion Der Fall beschreibt den typischen Verlauf einer seit Kindheit bestehenden, erblichen Myotonie. Innerhalb der betroffenen Familien kann die phänotypische Ausprägung dabei sehr unterschiedlich sein: nahezu keine Einschränkungen bei der Schwester des Patienten, der Patient selbst dagegen war schwer betroffen. Während der Kindheit wurde erfolgreich Carbamazepin eingesetzt. Alternativen wären in Abhängigkeit des Manifestationsalters z.B. Flecainid oder Propafenon. Diese Substanzen sind jedoch durch ein ungünstiges Nebenwirkungsprofil gekennzeichnet, insbesondere ist auch Carbamazepin mit einer langfristigen Toxizität behaftet. Keine der drei Substanzen ist zur Therapie einer myotonen Erkrankung zugelassen [3]. Seit der Neuzulassung von Mexiletin im Dezember 2018 steht die Substanz zur symptomatischen Behandlung Erwachsener mit nicht dystrophen Myotonien wieder zur Verfügung [4]. Patient*innen hatten davon bereits in der Vergangenheit bei Off-Label-Anwendung profitiert. Nun kann eine On-Label-Therapie bei entsprechendem Beschwerdebild unter Berücksichtigung der Kontraindikationen sowie der erforderlichen insbesondere kardiologischen Überwachung erfolgen [4]. MYOMEX-Studie: Effekt von Mexiletin auf die Lebensqualität In der randomisierten Phase-III-Crossover-Studie MYOMEX wurden 25 Patient*innen mit nicht dystropher Myotonie (NDM) jeweils über 18–22 Tage mit Mexiletin oder Placebo behandelt [6]. Die Mexiletin-Dosis betrug initial 200mg Mexiletinhydrochlorid (entspricht 167mg Mexiletin pro Kapsel), eine individuelle Aufdosierung war bis 600mg pro Tag möglich. Primärer Endpunkt war die Veränderung der Muskelsteifigkeit, selbst eingeschätzt auf einer visuellen Analogskala von 0 bis 100, nach 18 Tagen Behandlung. Hier kam es unter Mexiletin zu einer Verringerung um 42 Punkte, gegenüber einem Zuwachs um zwei Punkte bei Placebo (p<0,001). Sekundär wurde die Lebensqualität in den klinischen Symptomdomänen Schwäche, Muskelstarre, Schmerz und Fatigue auf der individualisierten neuromuskulären Lebensqualitätsskala (INQoL) erhoben und ebenfalls quantifiziert auf einer Analogskala von 0 bis 100. Dabei zeigte sich bereits nach 18 Tagen Therapie für alle vier Dimensionen ein deutlicher Vorteil der Mexiletin-Behandlung im Vergleich zu Placebo (Abb. 1) [6]. Einen klaren Therapieeffekt gab es auch bei einem funktionellen Test. So verringerte sich die Zeit zum Aufstehen von einem Stuhl („Up and Go“-Test) um etwa ein Drittel. Die MYOMEX-Studie zeigt auch: Die Behandlung mit Mexiletin ist gut verträglich. Es wurde hauptsächlich von gastrointestinalen Beschwerden berichtet, sowie Schmerzen im oberen Bauchraum, Übelkeit und Schlaflosigkeit. Sie beeinträchtigten die Compliance aber nicht. Aufgrund des Wirkmechanismus ist eine kardiale Abklärung gemäß Fachinformation vor und unter Therapie nötig [4]. Abb. 1: Einfluss von Mexiletin auf die Myotonie-Symptome (modifiziert nach [6]) Springer Medizin Verlag GmbH × Fazit für die Praxis Bei Patient*innen mit Manifestation einer Myotonie in der Kindheit liegen Erst- und Familiendiagnostik teilweise Jahrzehnte zurück, sodass eine systematische Aufarbeitung der Ursprungssymptome und eine präzise Diagnostik erforderlich sind. In der Vergangenheit war die molekulargenetische Diagnostik teilweise noch limitiert. Ferner waren die nun erwachsenen Patient*innen damals oft zu jung, um den frühen Krankheitsverlauf noch beschreiben zu können. Eine erneute Familienanamnese kann hier wichtige Hinweise geben. Insbesondere wenn Patient*innen in der Vergangenheit bereits positive Erfahrungen mit Mexiletin gemacht haben, wenn eine vorher eingenommene, wirksame Therapie nicht mehr gut vertragen wird oder wenn langfristige Therapiefolgen zu befürchten sind, kann eine Therapieumstellung auf Mexiletin erfolgen. Wichtig dabei ist, sich an die standardisierte Checkliste des Schulungsmaterials zu halten [2]. Die kardiologische Vordiagnostik umfasst EKG, Langzeit-EKG und Echokardiographie [4]. Laborchemisch müssen Nieren- und Leberfunktionsstörungen ausgeschlossen und den Patient*innen muss die Behandlungskarte ausgehändigt werden. Da es sich bei Mexiletin um ein Klasse-Ib-Antiarrhythmikum handelt, ist eine Komedikation mit anderen Kanalblockern kontraindiziert. Unter Therapie sind regelmäßige EKG-Kontrollen unerlässlich. Auch die Begleitmedikation sollte, vor allem im höheren Lebensalter, berücksichtigt werden − insbesondere Medikamente, die zu einer Verlängerung der QTc-Zeit im EKG führen können. Nach jeder Dosissteigerung ist eine erneute EKG-Kontrolle erforderlich. Das Therapieansprechen sollte regelmäßig überprüft werden. Eine Linderung der myotonen Symptome führt bei vielen Betroffenen zu einer verbesserten Lebensqualität. Literatur Tzankov A et al., Pathologe 2012, 33:496−507 https://www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/DE/Arzneimittel/Pharmakovigilanz/Risikoinformationen/EducationMaterial/Anlagen/mexiletinhydrochlorid-namuscla-patienten.pdf (letzter Aufruf: 27.01.2022) Schneider-Gold C et al., S1-Leitlinie Myotone Dystrophien, nicht dystrophe Myotonien und periodische Paralysen, 2017, In: Deutsche Gesellschaft für Neurologie, Hrsg. Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, www.dgn.org/leitlinien (letzter Aufruf: 27.01.2022) Fachinformation Namuscla® 167 mg Hartkapsel, Stand: Dezember 2018 Emery AE, Neuromuscul Disord 1991, 1:19−29 Vicart S et al., Neuromuscul Disord 2021, 31:1124−1135 Impressum Kasuistik und ergänzende Literatur Bericht: Philipp Grätzel von Grätz, Berlin Artikel gedruckt in Der Nervenarzt 4/2022 und MMW – Fortschritte der Medizin Suppl. 1/2022 Mit freundlicher Unterstützung der Hormosan Pharma GmbH, Frankfurt am Main Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Fabian Weipert Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF: Mexiletin bei nicht dystrophen Myotonien - Chloridkanal-assoziierte Myotonia congenita

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