Hochwirksam: die erste zugelassene NMOSD-Therapie

Bei NMOSD kann jeder Schub eine bleibende Behinderung bis hin zu Lähmung, Blindheit oder plötzlichem Tod verursachen. Viele Patienten leben daher in ständiger Angst vor einem Schub. Bis dato konnten den Patienten zur Schubprophylaxe ausschließlich experimentelle Therapien angeboten werden. Die Zulassung von Eculizumab zur Behandlung der Aquaporin-4-Antikörper (AQP4-AK)-positiven NMOSD ist aufgrund der Wirksamkeit der neuen Therapie ein Durchbruch: In der randomisierten Phase-III-Studie PREVENT (Prevention of Relapses and Evaluation of Eculizumab in NMOSD Treatment) reduzierte Eculizumab mit bestehender Therapie das Schubrisiko bei Patienten mit AQP4-AK-positiver NMOSD im Vergleich zu Placebo plus bestehender Therapie um 94 % [1]. Die Neuromyelitis optica (NMO) wurde lange als Variante der Multiplen Sklerose (MS) gesehen, wird jedoch seit einigen Jahren aufgrund der Assoziation mit IgG-Autoantikörpern gegen AQP4 als eigenständige Erkrankung anerkannt [2]. 2007 wurden schubförmige, entzündliche Autoimmunerkrankungen, die typischerweise den Nervus opticus und das Rückenmark befallen, zu den NMO-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) zusammengefasst [2]. Zu den NMOSD zählen auch AQP4-AK-negative, z. B. MOG (Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein)-Antikörper-positive Erkrankungen, die sich pathophysiologisch von der AQP4-AK-positiven NMOSD unterscheiden. AQP4-Autoantikörper aktivieren Komplementsystem Wie Prof. Dr. Heinz Wiendl, Münster, erläuterte, migrieren AQP4-AK in das Zentrale Nervensystem (ZNS). Dort binden sie an das (vor allem auf Astrozyten exprimierte) Wasserkanal-Protein AQP4 und aktivieren damit die klassische Komplementkaskade. Diese mündet in der Ausbildung des für die Zell-Lyse verantwortlichen Membran-Angriffs-Komplexes (MAK) und in der Folge einer Leukozytenaktivierung [3]. Dies resultiert in einer Zerstörung der Astrozyten, Schädigung der Oligodendrozyten und schließlich im Neuronentod. Der humanisierte monoklonale Antikörper Eculizumab (Soliris®) blockiert diesen Pathomechanismus, so Wiendl, indem er die Spaltung des Komplement-Proteins C5 in die Untereinheiten – das proinflammatorische C5a und das für die MAK-Formation essentielle C5b – unterbindet [1]. Frühe Diagnose und Therapie NMOSD sind seltene Erkrankungen vorwiegend junger Frauen; das Durchschnittsalter bei Erstmanifestation beträgt ca. 39 Jahre [4]. Die meisten Patienten (84 %) präsentieren sich mit Optikusneuritis oder longitudinaler extensiver transverser Myelitis [5]. Bei ca. 75 % aller NMOSD-Patienten lassen sich AQP4-AK nachweisen [6, 7]. Der Serumtest auf AQP4-AK ist nach Einschätzung von Prof. Dr. Jan Lycke, Göteborg, Schweden, die wichtigste diagnostische Maßnahme. Laut IPND (International Panel for NMO Diagnosis)-Kriterien reichen der Nachweis von AQP4-AK sowie eines Hauptsymptoms aus, um NMOSD zu diagnostizieren [8]. „Mit dem AQP4-AK-Test können wir die Krankheit früh erkennen und die Behandlung früh beginnen“, erklärte Lycke, „worauf es bei NMOSD ankommt“. Verglichen mit der MS verlaufen die Schübe bei NMOSD schwerer und remittieren in einem geringeren Maß [9]. Klinische Behinderung und Neurodegeneration entwickeln sich schubabhängig, betonte Lycke. Das wichtigste Therapieziel bestehe daher in der Verhinderung neuer Schübe: Nach Diagnosestellung müssen die Patienten umgehend behandelt werden. Am 26. August 2019 wurde Eculizumab von der Europäischen Kommission als erste NMOSD-Therapie zugelassen. Eculizumab ist zur Behandlung erwachsener Patienten indiziert, die AQP4-AK-positiv sind und einen schubförmigen Krankheitsverlauf zeigen [10]. Eculizumab: in anderen Indikationen etabliert Die Zulassung basiert auf der Phase-III-Studie PREVENT, in der Eculizumab die Schubaktivität bei Patienten mit AQP4-AK-positiven NMOSD signifikant reduzierte (p=0,001) [1]. Eculizumab weist ein günstiges Sicherheitsprofil auf. Zu dieser Einschätzung berechtigen auch Erfahrungen in anderen Indikationen: Eculizumab ist neben AQP4-AK-positiven NMOSD zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH), atypischem hämolytisch-urämischem Syndrom (aHUS) sowie bei Erwachsenen zur Behandlung der refraktären generalisierten Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper-positiven Myasthenia gravis zugelassen und wird seit 2007 klinisch eingesetzt [10]. Aufgrund seines Wirkmechanismus erhöht Eculizumab die Anfälligkeit der Patienten für eine Infektion mit bekapselten Erregern, vor allem Meningokokken [10]. Ein Meningokokken-Schutz, der in Meningokokken-Impfung und/oder Antibiotikaprophylaxe bestehen kann, ist daher obligat. PREVENT-Studie In der multinationalen, doppel-blinden Phase-III-Studie PREVENT wurden 143 AQP4-AK-positive NMOSD-Patienten, die im Verlauf von 12 Monaten vor Studienbeginn ≥2 Schübe bzw. in 24 Monaten ≥3 Schübe erlitten hatten (davon mindestens einen in den letzten 12 Monaten), im Verhältnis 2:1 randomisiert [1]. Die Patienten der Verumgruppe (n=96) erhielten nach Angabe von Prof. Sean J. Pittock, Rochester, USA, zusätzlich zur bestehenden Therapie eine Induktion (wöchentlich 900 mg), ab der 4. Woche eine Erhaltungstherapie mit Eculizumab (1.200 mg alle 2 Wochen), die Patienten der Kontrollgruppe (n=47) dagegen bestehende Therapie plus Placebo. 24 % der Patienten erhielten keine begleitende immunsuppressive Therapie und konnten dadurch für eine Subgruppenanalyse herangezogen werden, in der Eculizumab bzw. Placebo als Monotherapie eingesetzt wurde. Nach Abschluss der randomisierten Studie konnten die Patienten die Behandlung mit Eculizumab in einer offenen Verlängerungsstudie fortsetzen. Schubaktivität nahezu vollständig aufgehoben Pittock charakterisierte die Response auf Eculizumab als eindrucksvoll: Nach 48 Wochen waren 97,9 % der Patienten schubfrei, verglichen mit 63,2 % unter bestehender Therapie plus Placebo (Abb. 1) [1]. Eculizumab reduzierte das relative Schubrisiko signifikant um 94 % (HR=0,06; 95 %-Konfidenzintervall (KI): 0,02–0,20; p<0,001). Der Therapieeffekt blieb im weiteren Verlauf fast unverändert erhalten: Nach 144 Wochen betrug der Anteil der schubfreien Patienten 96,4 % vs. 45,4 % im Placebo-Arm [3]. Abb. 1 Anteil der Patienten mit AQP4-AK-positiven NMOSD, die im Verlauf der Therapie mit Eculizumab oder Placebo schubfrei blieben; modifiziert nach [1] Springer Medizin Verlag GmbH × Eindrucksvoll nannte Pittock auch die Überlegenheit von Eculizumab bei Patienten, die simultan keine immunsuppressive Therapie erhalten hatten: In dieser Gruppe betrug der Anteil der schubfreien Patienten nach 48 Wochen 100 % vs. Placebo 60,6 % und nach 144 Wochen 100 % vs. 20,2 % [1]. Unter Eculizumab waren Kopfschmerzen (je 23 %), Infektionen der oberen Atemwege (29 % vs. 13 % in der Placebogruppe) und Nasopharyngitis (21 % vs. 19 %) die häufigsten unerwünschten Ereignisse (AEs) [1]. Unter Eculizumab traten 212 (Placebo: 164) therapieassoziierte AEs pro 100 Patientenjahre auf, während schwere AEs in der Placebogruppe häufiger als unter Eculizumab vorkamen (28 vs. 16 pro 100 Patientenjahre). Meningokokken-Infektionen wurden im gesamten Studienzeitraum (144 Wochen) nicht beobachtet. NMOSD-Therapie – Welche Rolle spielt Eculizumab? Interview mit Prof. Dr. Friedemann Paul, NeuroCure Clinical Research Center, Charité-Universitätsmedizin, Berlin Wiebke Peitz / Charité × Worauf kommt es bei der NMOSD-Behandlung an, und was sind die therapeutischen Optionen? Paul: Zunächst gilt es, die NMOSD von der MS zu differenzieren. Dies ist wegen des klinischen Overlaps nicht immer einfach. Wichtig ist, bei entsprechender Symptomatik an die Möglichkeit einer NMOSD zu denken und einen AQP4-AK-Test durchzuführen. AQP4-AK sind ein hochspezifischer Biomarker, der NMOSD meistens von MS abgrenzen kann. Nach Diagnosestellung einer NMOSD muss umgehend eine Therapie begonnen werden, um weitere Schübe zu verhindern, da eine Behinderung bei NMOSD anders als bei MS nahezu ausschließlich auf Schübe bzw. inkomplette Remission zurückzuführen ist und zudem Folgeschübe extrem schwer verlaufen können. Zu bedenken ist, dass MS-Therapeutika bei NMOSD unwirksam sind oder eine Verschlechterung bewirken können; sie sind daher kontraindiziert. Bisher haben wir Therapien eingesetzt, die weder randomisierte Studien durchlaufen haben, noch für NMOSD zugelassen sind, wie z. B. Rituximab oder Azathioprin. Die Situation ändert sich jedoch, weil aktuell drei neue Medikamente mit unterschiedlichen Wirkprinzipien in randomisierten Studien geprüft wurden. Als bisher einzige dieser Therapien wurde Eculizumab, ein Komplement-Inhibitor, der hocheffektiv Schübe verhindert, bereits zugelassen: zur Behandlung von Patienten mit AQP4-IgG-positiver NMOSD und schubförmigem Verlauf. In welchen Situationen würden Sie Eculizumab einsetzen? Paul: Eculizumab hat einen klaren Stellenwert bei AQP4-AK-positiven NMOSD mit aggressivem Erkrankungsverlauf. Also z.bB. bei Patienten, die in der Vergangenheit mehrere, insbesondere schwere Schübe oder Schübe in kurzen Abständen hatten. Weiterhin kommen neudiagnostizierte Patienten mit schwerer Erstmanifestation in Frage, die rasch eine hochwirksame Therapie brauchen. Bei Patienten, die unter einer laufenden Immuntherapie keine Schübe und keine Nebenwirkungen haben, wäre ich dagegen gegenüber einer Umstellung sehr zurückhaltend. Sollte Eculizumab als Monotherapie eingesetzt werden oder in Kombination mit immunsuppressiver Therapie? Paul: Von der Zulassung her gibt es keine Vorgabe. Ich gehe aber davon aus, dass die meisten Patienten Eculizumab als Monotherapie bekommen werden, z. B. weil andere Therapien formal nicht zugelassen sind und nicht auszuschließen ist, dass sich in Kombinationen Nebenwirkungen verstärken. Zudem sind Medikamente, unter denen sich Schübe ereignet haben, als nicht ausreichend wirksam anzusehen. Wie beurteilen Sie die Verträglichkeit von Eculizumab? Paul: Das bisherige Sicherheitsprofil und die Verträglichkeit von Eculizumab haben sich als sehr gut erwiesen. Man muss wissen, dass Eculizumab aufgrund der Komplement-Hemmung mit erhöhten Infektionsrisiken einhergehen kann. Daher ist eine Meningokokken-Impfung vor Therapiebeginn wichtig. Wenn das gemacht wird, besteht, wie die PREVENT-Studie zeigte, ein geringgradig erhöhtes Risiko für nicht sehr schwere Infektionen. Literatur Pittock SJ et al., N Engl J Med 2019, 381: 614–625 Wingerchuk DM et al., Lancet Neurol 2007, 6: 805–815 Dutra BG et al., RadioGraphics 2018, 38: 169–193 Mealy M et al., Arch Neurology 2012, 69: 1176–1180 Kitley J et al., Brain 2012, 135: 1834–1849 Jarius S et al., Neuroinflammation 2012, 9: 14 Mader S et al., Neuroinflammation 2011, 8: 184 Wingerchuk DM et al., Neurology 2015, 85: 177–189 Pittock SJ, Lucchinetti CF, Ann N Y Acad Sci 2016, 1366: 20–39 Fachinformation Soliris® Impressum „Relapses in neuromyelitis optica spectrum disorder: why do they matter?“ Satellitensymposium ECTRIMS 2019 Stockholm, 11. September 2019 Berichterstattung: Dr. Günter Springer, Darmstadt Artikel gedruckt in Der Nervenarzt, Band 90, Heft 11, November 2019 Mit freundlicher Unterstützung der Alexion Pharma Germany GmbH, München Corporate Publishing (verantwortl. i. 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