Durvalumab auch nach sequenzieller RCT

In der PACIFIC-Studie wurde die Konsolidierungstherapie mit Durvalumab nach simultaner Radiochemotherapie (RCT) untersucht [1]. Dass Durvalumab auch nach sequenzieller RCT angewandt werden kann, wurde nun durch die finale Analyse der Phase-II-Studie PACIFIC-6 gezeigt [2, 3]. Die Radiochemo-Immuntherapie (RCI) mit dem PD-L1 (programmed death-ligand 1)-Antikörper Durvalumab (Imfinzi®) nach dem PACIFIC-Regime ist ein etablierter und von den Leitlinien empfohlener Standard für die Behandlung des inoperablen nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) im Stadium III, wenn nach einer platinbasierten RCT kein Progress vorliegt und die tumorale PD-L1-Expression ≥1 Prozent beträgt [2, 4, 5]. In der PACIFIC-Studie profitierten insbesondere die Patientinnen und Patienten in dieser zulassungsrelevanten Subgruppe von einem robusten Überlebensvorteil: Nach fünf Jahren war die Hälfte der Erkrankten mit PD-L1 ≥1 Prozent noch am Leben und davon über zwei Drittel ohne Progress [6]. Im Behandlungsalltag erhalten jedoch viele Betroffene nicht – wie in der PACIFIC-Studie – eine simultane, sondern eine sequenzielle RCT. In der Real-World-Studie PACIFIC-R wurden beispielsweise etwa 14 Prozent sequenziell behandelt [7]. Dafür können etwa fortgeschrittenes Alter bzw. Gebrechlichkeit, Komorbiditäten, Größe und Lokalisierung von Tumoren bzw. Metastasen, aber auch die zeitnahe Verfügbarkeit der Strahlentherapie verantwortlich sein. Folglich sollte mit der PACIFIC-6-Studie die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Durvalumab nach sequenzieller RCT klinisch geprüft werden [3]. Studiendesign von PACIFIC-6 Die multizentrische, offene, einarmige Phase-II-Studie PACIFIC-6 schloss inoperable NSCLC-Erkrankte im Stadium III unabhängig vom PD-L1-Statusa ein, welche nach einer platinbasierten sequenziellen RCT keinen Progress zeigten. Es wurden zwei Kohorten mit einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0–1 bzw. 2 unterschieden. Der primäre Endpunkt der Studie war die Inzidenz potenziell behandlungsbedingter Nebenwirkungen (PRAE)b von Grad 3/4, die innerhalb von sechs Monaten nach Therapiebeginn auftraten. Als sekundäre Endpunkte wurden u.a. das progressionsfreie Überleben (PFS), das Gesamtüberleben (OS) und das Sicherheitsprofil definiert [3, 8]. Gute Verträglichkeit Von den Patientinnen und Patienten in der PACIFIC-6-Studie wiesen 27,4 Prozent unerwünschte Ereignisse (AE) vom Grad 3/4 auf. PRAE von Grad 3/4 wurden bei 6,0 Prozent dokumentiert, wobei bei fünf Erkrankten (4,3 Prozent) PRAE Grad 3/4 innerhalb von sechs Monaten beobachtet wurden (primärer Endpunkt). Es handelte sich in zwei Fällen um Pneumonitis und je einmal um Hypothyreose, Nebenniereninsuffizienz und Leukopenie. Die Pneumonitis war die häufigste PRAE aller Grade (17,1 Prozent) sowie von Grad 3/4 (1,7 Prozent). Eine Pneumonitis war zudem das Ereignis, welches am häufigsten zum Therapieabbruch führte (10,3 Prozent). Insgesamt beendeten 27,4 Prozent die Behandlung vorzeitig aufgrund von AE. Demzufolge ist Durvalumab auch nach einer sequenziellen RCT eine mögliche Therapie [3]. Vergleichbare Wirksamkeit In der finalen Analyse der PACIFIC-6-Studie konnte der Nutzen der konsolidierenden Therapie mit Durvalumab auch bei Erkrankten gezeigt werden, die eine sequenzielle RCT erhielten. Im Median lebten die Betroffenen 39 Monate, die geschätzte 3-Jahres-Überlebensrate lag bei >55 Prozent (s. Abb.). Das mediane PFS betrug 13,1 Monate und geschätzt >35 Prozent waren nach zwei Jahren noch ohne Progress [3]. Vergleichbare Resultate konnten in der PACIFIC-R-Studie bei Erkrankten beobachtet werden, die eine sequenzielle RCT erhalten hatten [7]. Darüber hinaus ergaben die Wirksamkeitsergebnisse der PACIFIC-6-Studie einen Vorteil gegenüber historischen Kohorten, die mit einer sequenziellen RCT alleine behandelt worden waren [9, 10]. Abb.: Gesamtüberleben (OS) in der PACIFIC-6-Studie Springer Medizin Verlag GmbH × Fazit In der PACIFIC-6-Studie war das Sicherheitsprofil von Durvalumab nach einer sequenziellen RCT vergleichbar mit dem in der PACIFIC-Studie nach simultaner RCT [1, 3, 11]. Auch bei der gebrechlicheren und älteren Population in der PACIFIC-6-Studie war der PD-L1-Antikörper wirksam. Somit kann für Patientinnen und Patienten, die keine simultane RCT erhalten können, die sequenzielle RCT gefolgt von der Konsolidierung mit Durvalumab eine wirksame und mögliche Alternative darstellen [3]. a In Deutschland ist Durvalumab als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen, inoperablen NSCLC bei Erwachsenen angezeigt, deren Tumoren PD-L1 in ≥1 Prozent der Tumorzellen exprimieren und deren Krankheit nach einer platinbasierten Radiochemotherapie nicht fortgeschritten ist. b PRAE ist eine alternative Nomenklatur für treatmentrelated AE und wird hier verwendet, da es so im Prüfbogen aufgeführt war, der zur Erfassung der Daten der Prüfärztinnen/Prüfärzte verwendet wurde. PACIFIC-R: Durvalumab im Praxisalltag Real-World-Daten aus der PACIFIC-R-Studie zeigen: Der Nutzen des PACIFIC-Regimes lässt sich von der Klinik in den Praxisalltag übertragen [6, 12]. Zudem waren die Ergebnisse nach sequenzieller RCT vergleichbar mit denen aus der PACIFIC-6-Studie [3, 8, 12]. In der retrospektiven Beobachtungsstudie PACIFIC-R wurden 1.154 Patientinnen und Patienten mit inoperablem NSCLC im Stadium III in zehn Ländern untersucht, die zwischen September 2017 und Dezember 2018 im Rahmen eines Early-Access-Programms (EAP) mindestens eine Dosis Durvalumaba (10 mg/kg i.v. alle zwei Wochen) erhalten hatten. Primäre Endpunkte der Studie waren das von Prüfärztin bzw. Prüfarzt bewertete PFS und das OS. Dabei waren die 3-Jahres-Raten der PACIFIC-R-Studie vergleichbar mit den entsprechenden Ergebnissen der PACIFIC-Studie [12]. Vorteile von PACIFIC bestätigt Zum Zeitpunkt der Datenanalyse war das mittlere OS in der PACIFIC-R-Studie noch nicht ausgereift. Den Schätzungen zufolge waren in der Gesamtpopulation nach drei Jahren jedoch mehr als 60 Prozent der Erkrankten noch am Leben. Das 2-Jahres-OS lag demnach bei 72,3 Prozent und das 3-Jahres-OS bei 63,2 Prozent. Im Median waren die Patientinnen und Patienten für 24,1 Monate progressionsfrei, geschätzt waren mehr als 40 Prozent der Erkrankten nach drei Jahren noch ohne einen Krankheitsprogress (PFS nach zwei bzw. drei Jahren: 50,1 Prozent bzw. 42,2 Prozent) [7, 12]. Darüber hinaus zeigte sich in der Real-World-Analyse – wie auch in der PACIFIC-Studie – ein Vorteil für Erkrankte, die Durvalumab innerhalb von 42 Tagen nach Abschluss der RCT erhalten hatten: Hier waren sowohl das OS als auch das PFS numerisch umso besser, je früher die Behandlung begonnen hatte [7]. In der PACIFIC-Studie hatten Erkrankte, die innerhalb von 14 Tagen nach Ende der RCT Durvalumab erhalten hatten, noch stärker von der Behandlung profitiert, als Erkrankte, die den Antikörper erst später erhielten [6]. Für die zulassungsrelevante Subgruppe mit einer tumoralen PD-L1-Expression ≥1 Prozent (n=700) lag das mediane PFS in der PACIFIC-R-Studie bei 22,4 Monaten. Somit bestätigte die Real-World-Untersuchung des PACIFIC-Regimes die Ergebnisse der Phase-III-Studie, welche unter kontrollierten Voraussetzungen in diesem Kollektiv ein medianes PFS von 24,9 Monaten ergeben hatte [6, 7]. Sequenzielle RCT in „Real-World“ Auch die mit einer sequenziellen RCT Behandelten profitierten in der PACIFIC-R-Studie: Das 2-Jahres-OS betrug 67,8 Prozent, das 3-Jahres-OS 57,9 Prozent und das mediane PFS lag bei 23,2 Monaten. Numerisch waren die OS-Ergebnisse bei Erkrankten, die eine simultane RCT erhalten hatten, zwar größer, doch auch unter sequenzieller RCT zeigte sich der Nutzen des PACIFIC-Regimes (64,8 Prozent vs. 57,9 Prozent). Die entsprechenden OS-Kurven trennten sich erst spät im Nachbeobachtungszeitraum. Auch diese Daten stehen im Einklang mit denen der PACIFIC-6-Studie [3, 8, 12]. a In Deutschland ist Durvalumab als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen, inoperablen NSCLC bei Erwachsenen angezeigt, deren Tumoren PD-L1 in ≥1 Prozent der Tumorzellen exprimieren und deren Krankheit nach einer platinbasierten Radiochemotherapie nicht fortgeschritten ist. PACIFIC gibt Chance auf Kuration Für Erkrankte mit NSCLC im Stadium III und einer PD-L1-Expression von ≥1 Prozent kann die RCI mit Durvalumab nach dem PACIFIC-Regime eine Chance auf Kuration bieten. So konnte in der Phase-III-Studie PACIFIC das mediane OS mit Durvalumab im Vergleich zur alleinigen RCT von 2,46 Jahre auf 5,23 Jahre erhöht werden. Die 5-Jahres-OS-Rate lag bei 50,1 Prozent. Der Anteil an Patientinnen und Patienten ohne Progress war nach fünf Jahren etwa doppelt so hoch (35,8 Prozent vs. 17,6 Prozent). Das mediane PFS wurde mit Durvalumab gegenüber Placebo nahezu verfünffacht (24,9 Monate vs. 5,5 Monate). Von den Erkrankten, die nach fünf Jahren noch lebten, zeigten 71,5 Prozent keine Anzeichen eines Fortschreitens der Erkrankung [6]. Literatur Antonia SJ et al., N Engl J Med 2017, 377:1919–1929 Fachinformation Imfinzi®, Stand: Februar 2024 Garassino MC et al., ESMO 2023, Madrid & virtuell, LBA61 https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Lungenkarzinom/Version_2/LL_Lungenkarzinom_Langversion_2.2.pdf (letzter Zugriff: 11.02.2024) https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc/@@guideline/html/index.html (letzter Zugriff: 11.02.2024) Spigel DR et al., J Clin Oncol 2022, 40:1301–1311 Girard N et al., J Thorac Oncol 2023, 18:181–193 Garassino MC et al., J Thorac Oncol 2022, 17:1415–1427 Aupérin A et al., J Clin Oncol 2010, 28:2181–2190 Jazieh AR et al., J Thorac Oncol 2021, 16:1733–1744 Antonia SJ et al., N Engl J Med 2018, 379:2342–2350 Girard N et al., Immunooncol Technol 2022, 16 (Suppl 1):100163 ▼IMFINZI® 50 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Wirkstoff: Durvalumab. Verschreibungspflichtig. Zus.: Jeder ml Konzentrat enth. 50 mg Durvalumab. 1 Durchstechfl. mit 2,4 ml enth. 120 mg Durvalumab. 1 Durchstechfl. mit 10 ml enth. 500 mg Durvalumab. Sonst. Bestandt.: Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Trehalose-Dihydrat (Ph.Eur.), Polysorbat 80 (E 433), Wasser für Injektionszwecke. Anw.: NSCLC: IMFINZI ist angezeigt als Monoth. zur Behandl. d. lokal fortgeschritt., inoper. NSCLC bei Erw., deren Tumoren PD-L1 in ≥1% d. Tumorzellen exprimieren u. deren Krankheit nach einer pt-basierten Radiochemoth. nicht fortgeschritten ist. IMFINZI in Komb. mit Tremelimumab u. einer pt-basierten Chemoth. ist angezeigt bei Erw. zur Erstlinienbehandl. d. metastasierten NSCLC ohne sensibilisierende EGFR-Mutationen od. ALK-positive Mutationen. SCLC: IMFINZI in Komb. mit Etoposid u. entweder Carboplatin od. Cisplatin ist angezeigt bei Erw. zur Erstlinienbehandl. d. ES-SCLC. BTC: IMFINZI in Komb. mit Gemcitabin u. Cisplatin ist angezeigt bei Erw. zur Erstlinienbehandl. nicht resezierb. od. metastasierter biliärer Tumore. HCC: IMFINZI als Monoth. ist angezeigt bei Erw. zur Erstlinienbehandl. d. fortgeschritt. od. nicht resezierb. HCC. IMFINZI in Komb. mit Tremelimumab ist angezeigt bei Erw. zur Erstlinienbehandl. d. fortgeschritt. od. nicht resezierb. HCC. Gegenanz.: Überempfindlichkeit gegen d. Wirkstoff od. e. d. sonst. Bestandt.. Nebenw.: Imfinzi als Monoth.: Sehr häufig: Infekt. d. oberen Atemwege, Hypothyreose, Husten/ produktiver Husten, Diarrhö, Abdominalschmerzen, Hautausschl., Pruritus, Arthralgie, Pyrexie. Häufig: Pneumonie, Influenza, orale Candidose, Infekt. v. Zähnen u. oralen Weichteilen, Hyperthyreose, Pneumonitis, Dysphonie, Hepatitis, AST od. ALT erhöht, Nachtschweiß, Myalgie, erhöhter Kreatininspiegel im Blut, Dysurie, periph. Ödem, infusionsbez. Reakt.. Gelegentl.: Thyreoiditis, Nebenniereninsuff., Myokarditis, interstit. Lungenerkrank., Kolitis, Pankreatitis, Dermatitis, Psoriasis, Pemphigoid, Myositis, Nephritis. Selten: Immunthrombozytopenie, Typ-1-Diabetes-mell., Hypophysitis/Hypophyseninsuff., Diabetes insipidus, Uveitis, Myasthenia gravis, Meningitis, Polymyositis, immunverm. Arthritis, nichtinfektiöse Zystitis. Nicht bekannt: nichtinfektiöse Enzephalitis, Guillain-Barré-Syndr., transverse Myelitis. IMFINZI in Komb. mit Chemoth.: Sehr häufig: Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, vermind. Appetit, Husten/produktiver Husten, Diarrhö, Abdominalschmerzen, Verstopfung, Übelkeit, Erbrechen, AST od. ALT erhöht, Hautausschl., Alopezie, Pruritus, Pyrexie, Fatigue. Häufig: Pneumonie, Infekt. d oberen Atemwege, febrile Neutropenie, Panzytopenie, Nebenniereninsuff., Hyperthyreose, Hypothyreose, periph. Neuropathie, Pneumonitis, Stomatitis, Hepatitis, Dermatitis, Myalgie, Arthralgie, erhöhter Kreatininspiegel im Blut, Dysurie, periph. Ödem, infusionsbez. Reakt.. Gelegentl.: orale Candidose, Influenza, Infekt. v. Zähnen u. oralen Weichteilen, Thyreoiditis, Typ-1-Diabetes-mell., interstiti. Lungenerkrank., Dysphonie, Kolitis, Pankreatitis, Pemphigoid, Nachtschweiß, Psoriasis, immunverm. Arthritis. Selten: Uveitis. IMFINZI in Komb. mit Tremelimumab 75 mg u. pt-basierter Chemoth.: Sehr häufig: Infekt. d. oberen Atemwege, Pneumonie, Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Hypothyreose, vermind. Appetit, Husten/produktiver Husten, Übelkeit, Diarrhö, Verstopfung, Erbrechen, AST/ALT erhöht, Alopezie, Hautausschl., Pruritus, Arthralgie, Fatigue, Pyrexie. Häufig: Influenza, orale Candidose, febrile Neutropenie, Panzytopenie, Hyperthyreose, Nebenniereninsuff., Hypophyseninsuff./Hypophysitis, Thyreoiditis, periph. Neuropathie, Pneumonitis, Dysphonie, Stomatitis, erhöhte Amylase, Abdominalschmerzen, erhöhte Lipase, Kolitis, Pankreatitis, Hepatitis, Myalgie, erhöhter Kreatininspiegel im Blut, Dysurie, periph. Ödem, infusionsbez. Reakt.. Gelegentl.: Infekt. v. Zähnen u. oralen Weichteilen, Immunthrombozytopenie, Diabetes insipidus, Typ-1-Diabetes-mell., Uveitis, Enzephalitis, Myokarditis, interstit. Lungenerkrank., Dermatitis, Nachtschweiß, Pemphigoid, Myositis, Polymyositis, immunverm. Arthritis, Nephritis, nichtinfektiöse Zystitis. Nicht bekannt: Myasthenia gravis, Guillain-Barré-Syndr., Meningitis, Perforation d. Darms, Perforation d. Dickdarms. IMFINZI in Komb. mit Tremelimumab 300 mg: Sehr häufig: Hypothyreose, Husten/produktiver Husten, Diarrhö, Abdominalschmerzen, AST/ALT erhöht, Hautausschl., Pruritus, Pyrexie, periph. Ödem. Häufig: Infekt. d. oberen Atemwege, Pneumonie, Influenza, Infekt. v. Zähnen u. oralen Weichteilen, Hyperthyreose, Thyreoiditis, Nebenniereninsuff., Pneumonitis, erhöhte Lipase, erhöhte Amylase, Kolitis, Pankreatitis, Hepatitis, Dermatitis, Nachtschweiß, Myalgie, erhöhter Kreatininspiegel im Blut, Dysurie, infusionsbez. Reakt.. Gelegentl.: orale Candidose, Hypophyseninsuff./Hypophysitis, Myasthenia gravis, Meningitis, Myokarditis, Dysphonie, interstit. Lungenerkrank., Pemphigoid, Myositis, Polymyositis, immunverm. Arthritis, Nephritis. Selten: Uveitis. Nicht bekannt: Immunthrombozytopenie, Diabetes insipidus, Typ-1-Diabetes-mell., Guillain-Barré-Syndr., Enzephalitis, Perforation d. Darms, Perforation d. Dickdarms, nichtinfektiöse Zystitis. Weitere Hinw.: s. Fachinformation. Pharmazeutischer Unternehmer: AstraZeneca GmbH, Friesenweg 26, 22763 Hamburg, E-Mail: azinfo@astrazeneca.com, www.astrazeneca.de, Servicehotline für Produktanfragen: 0800 22 88 660. Stand: 02/2024. DE-67746/2024 Impressum „Durvalumab auch nach sequenzieller RCT“ Literaturarbeit Bericht: Dr. Anja Schäfer, Heppenheim Artikel gedruckt in Ärzte Zeitung Onkologie und Hämatologie 2/2024 Beauftragt und finanziert durch AstraZeneca GmbH, Hamburg Corporate Publishing (verantwortl. i. 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