Gentherapieoptionen der hereditären Transthyretinamyloidose

Die hereditäre Transthyretinamyloidose (ATTRv) ist eine seltene, autosomal-dominant vererbte und unbehandelt fatal verlaufende Erkrankung. Sie ist durch Mutationen im Transthyretin(TTR)-Gen verursacht. Diese führt zu einer Fehlfaltung des tetrameren TTR-Moleküls und zu Proteinablagerung in multiplen Organen. In peripheren Nerven entsteht hierdurch eine sensomotorische und autonome Polyneuropathie, im Herzmuskel wird eine Kardiomyopathie verursacht. Die unbehandelte ATTRv ist durch einen irreversiblen, progredienten Verlauf und Tod ca. 7 bis 11 Jahre nach Symptombeginn gekennzeichnet. Therapiemöglichkeiten bestehen aus TTR-stabilisierenden Medikamenten, wie Tafamidis, und Wirkstoffen, die selektiv auf mRNA-Niveau ansetzen, die sog. „gene silencer“ Patisiran und Inotersen. Alle Behandlungen haben zum Ziel, die Amyloidablagerung im Gewebe und eine Organdysfunktion zu verhindern. Patisiran wirkt durch RNA-Interferenz auf endogene Mechanismen der Genexpression. Die TTR-mRNA-Spaltung erfolgt durch den zytoplasmatischen „RNA-induced silencing complex“. Inotersen, ein Antisense-Oligonukleotid, degradiert die TTR-mRNA durch Aktivierung der nukleären RNAse H. Beide Mechanismen führen zu einer signifikanten Reduktion der TTR-Protein-Serumkonzentrationen. Die Wirksamkeit konnte durch Verlangsamung oder Verbesserung der Neuropathieprogression in der Phase-III-Studie APOLLO (Patisiran) bzw. NEURO-TTR-Studie (Inotersen) nachgewiesen werden. Zudem führt der Einsatz beider Wirkstoffe zu einer Verbesserung der Lebensqualität der an einer ATTRv Erkrankten. Beide Therapien sind seit August 2018 in Deutschland für die Polyneuropathiestadien 1 und 2 nach Coutinho zugelassen. Die Auswahl des Therapeutikums sollte individuell unter Berücksichtigung von Darreichungsform, Kontraindikationen und notwendigen Verlaufsparameterkontrollen erfolgen.