Präimplantationsdiagnostik in den Niederlanden

Ein erster Schritt war die Entwicklung eines effizienten FISH-Tests, der extrem genau zur Einzelzellanalyse passte, wie dies für die PID unabdinglich war [2]. Diese Methode schuf die Anschlussfähigkeit zur Zusammenarbeit mit dem Hammersmith Hospital in London, wo 1990 die PID erstmals klinisch zum Einsatz kam [5]. Diese Zusammenarbeit war vorteilhaft für beide Zentren: London wurde in die Lage versetzt, den Maastrichter FISH-Test im klinischen Setting einzusetzen, und gleichzeitig erhielten die Kollegen aus Maastricht Zugang zu menschlichen Embryonen für Forschungs- und Trainingszwecke zu einem Zeitpunkt, als dies in den Niederlanden noch nicht erlaubt war.

Im Jahr 1993 wurde die Erlaubnis des Ministers of Justice einerseits und des Ministers of Public Health, Welfare and Sports anderseits unter der Voraussetzung beantragt, dass ein erhebliches Risiko für eine schwerwiegende, genetisch bedingte Erkrankung vorliegen müsse. Die Verhandlungen mit beiden Ministerien dauerten 2 Jahre – blieben jedoch ohne Ergebnis. Erst 1995 wurde letztendlich PID auf einer experimentellen Basis zugelassen: PID wurde erlaubt, sofern ein hohes Risiko für genetisch bedingte, schwerwiegende Erkrankungen bestand, die nicht behandelt werden können. Nach Brüssel war Maastricht eines der ersten PID-Zentren in Zentraleuropa. 1997 wurde das erste holländische PID-Baby geboren. Eine Kostenerstattung durch das öffentliche Gesundheitswesen erfolgt seit 2006. Seitdem werden insgesamt 3 Behandlungszyklen pro Paar komplett erstattet. Sollte es während dieser Zyklen zu einer Schwangerschaft kommen, dann werden 3 weitere Zyklen ebenfalls erstattet.

Im Januar 2003 wurde gemäß Kap. 2 der Dutch Special Medical Procedures Act (Wet op de Bijzondere Medische Verrichtingen) durch das Ministry of Public Health, Welfare and Sports ein neues Zulassungssystem eingeführt. Zusätzlich zu den identischen Abrechnungszulassungen für die 8 holländischen klinisch-genetischen Zentren wurde dem Maastricht University Medical Center (UMC) eine spezielle Erlaubnis erteilt, PID durchzuführen. Dies geschah vor dem Hintergrund der positiven Evaluation der in Maastricht implementierten PID. Die bestehenden Rahmenbedingungen änderten sich erst ab 2008, als die Kriterien für eine Zulässigkeit der PID durch die Ausweitung der Indikationen auf PID-Testung von BRCA1 und BRCA2 durch den stellvertretenden Minister of Public Health, Welfare and Sports erweitert werden sollten. Dieser Vorschlag wurde jedoch vom kleinsten Koalitionspartner blockiert und verursachte eine Regierungskrise. Kontrovers wurden insbesondere die unvollständige Penetranz, die variable Krankheitsexpression und die zur Verfügung stehenden therapeutischen Möglichkeiten bei erblichem Brust- und Eierstockkrebs diskutiert. Nach einer einmonatigen Diskussion und Verhandlung stimmte die überwiegende Mehrheit der holländischen Abgeordneten letztendlich für einen Kompromissvorschlag bezüglich des Testens von Embryonen auf genetisch bedingte Erkrankungen. In der Folge bestimmte die Regierung das University Medical Center (UMC) von Maastricht – das einzige universitäre Krankenhaus in den Niederlanden, das bisher bereits Embryoselektion durchführen durfte – als Einrichtung, die die Erlaubnis für die Testung von Embryonen für eine größere Anzahl von Krankheitsentitäten erhielt. Der Kompromiss beinhaltete aber auch, dass die Regierung die Implementierung einer National Indications Commission durchsetzen konnte, die darüber bestimmen sollte, für welche neuen Krankheitsbilder eine PID in Frage kommen würde, vorausgesetzt, dass folgende Kriterien berücksichtigt werden würden:

Geschlechtsbestimmung (aus sozialen Gründen) ist ebenso wenig zulässig wie dies in den meisten europäischen Ländern der Fall ist. Sogenannte Rettungskinderdiagnostik ist nur dann erlaubt, wenn eine PID aus genetischen Gründen indiziert ist. HLA-Typisierung ohne Indikation für eine PID aus genetischen Gründen ist nicht zulässig. Anlageträgerschaft als diagnostisches Kriterium ist nur dann erlaubt, wenn eine schwerwiegende genetische Erkrankung vorliegt, um diese beim Kind zu verhindern.

Die niederländischen PID-Richtlinien (Februar 2009) schreiben vor, dass in den Niederlanden nur ein Zentrum PID durchführen sollte. Diese Auflage widerspricht nicht der Möglichkeit, dass es mehrere Zentren gibt, die IVF anbieten, anschließend aber die Biopsien zur Analyse nach Maastricht schicken, wo sie den Anforderungen entsprechend bearbeitet werden. Die dafür notwendigen PID-Transfer-Dienstleistungen werden gegenwärtig von den IVF-Zentren Utrecht UMC, Groningen UMC und Amsterdam AMC (Abb. 1) angeboten.

Auf dem Hintergrund dieser Strukturen wird erreicht, dass in den Niederlanden das Angebot der PID auf 3 Ebenen organisiert ist: lokal, national und international.

Tab. 1 gibt einen Überblick über alle Indikationen der 500 Behandlungen im Jahr 2015. Dabei überwog die Indikation für monogene Erkrankungen gegenüber strukturellen Chromosomenanomalien. In der Mehrheit der Fälle gab eine autosomal-dominante Erkrankung den Ausschlag, eine PID in Anspruch zu nehmen. In dieser Gruppe gehörte zu den Hauptindikationen erblicher Brust- und Eierstockkrebs, gefolgt von Huntington-Krankheit und Myotoner Dystrophie Typ 1 (DM1). Bei mehr als zwei Drittel aller Fälle mit einer zugrunde liegenden Huntington-Krankheit wurde ein direkter Test gewählt. Insgesamt wurden mehr als 50 autosomal-dominante Erkrankungen diagnostiziert. Was die autosomal-rezessiven Krankheiten betrifft waren SMA und Mukoviszidose weitaus häufiger repräsentiert als alle anderen 22 Erkrankungen dieses Erbgangs.

Zu den häufigsten X‑chromosomalen Krankheitsbildern zählte das Fragile-X-Syndrom und die Muskeldystrophie Duchenne/Becker. Eine FISH-Diagnostik zur Geschlechtsbestimmung im Falle von X‑chromosomalen Krankheitsbildern wurde mehr und mehr obsolet. Des Weiteren wurde die FISH-Diagnostik ersetzt durch Array-CGH zur Diagnostik struktureller Chromosomenanomalien. Die häufigste Indikationsstellung in dieser Gruppe bezog sich auf die reziproke Translokation – beide Geschlechter waren als Anlageträger hier gleich repräsentiert. Bei den Robertson-Translokationen gab es jedoch eindeutig mehr männliche Anlageträger.

Tab. 2 zeigt die Ergebnisse seit Beginn 1995 bis 2015: Insgesamt gab es 2870 Zyklen bei 1430 Paaren. Mehr oder weniger ergibt sich das gleiche Bild wie 2015, obwohl sich leichte Veränderungen ergeben haben: Insgesamt überwogen die Anfragen wegen der Huntington-Krankheit gegenüber erblichem Brust- und Eierstockkrebs. Die gleiche Beobachtung lässt sich für alle Anfragen aufgrund der Indikation für Mukoviszidose gegenüber der Indikation für eine SMA machen. Darüber hinaus gab es in der Vergangenheit etwas mehr Anfragen zur Geschlechtsbestimmung aus Gründen einer X‑chromosomalen Krankheit.

Wie aus der Tab. 3 hervorgeht, kam es zu insgesamt 547 Schwangerschaften. Die Erfolgsrate der Behandlung lag bei 20 % je durchgeführtem Zyklus und bei 25 % je Embryonentransfer. Anhand der Tab. 4 lässt sich klar erkennen, dass die Zahl der Behandlungen pro Paar fast exakt bei 2 liegt.

Wir hatten bisher nur eine Fehldiagnose: Dabei handelte es sich um den Fall einer sehr schwierig zu diagnostizierenden chromosomalen Translokation [14].

Gegenwärtig sind autosomal-dominante Krankheitsbilder im Allgemeinen und die Huntington-Krankheit im Speziellen wesentlich häufigere Gründe für eine PID als autosomal-rezessive. Offensichtlich denken Ratsuchende/Patienten anders als die Kritiker, die behaupten, dass die Anwendung PID im Falle einer Huntington-Krankheit unverantwortlich sei, weil vor dem Kind noch viele symptomfreie Jahre liegen würden. Dies jedoch zollt nicht dem Bild der harten Realität Tribut: Diese Erkrankung ereilt Menschen in der Blüte ihres Lebens, nimmt einen fatalen Verlauf und wirft ihre langen Schatten voraus [4]. Mehr oder weniger dasselbe gilt für genetisch bedingte Erkrankungen mit unvollständiger Penetranz und präventiven/therapeutischen Optionen, wie z. B. bei erblichen Tumoren. Nach langen Diskussionen hinsichtlich der Akzeptanz des PID-Einsatzes bei erblichem Brust- und Ovarialkrebs sicherten wir der holländischen Regierung zu, jährlich einen Bericht mit allen Behandlungsdaten aus dem Vorjahr zu veröffentlichen. Seit 2009 ergeht dieser Jahresbericht an das holländische Parlament mit der Folge, dass viele Fragen aufgeworfen wurden. Diese konnten jedoch zufriedenstellend von unserer Seite beantwortet werden. Letztendlich waren unsere Behandlungsergebnisse mit jenen des ESHRE PID-Konsortiums vergleichbar [6].