Biologika und „small molecules“ bei der rheumatoiden Arthritis

Mit den ersten TNF-α-Inhibitoren begann vor 20 Jahren eine neue Ära in der Rheumatologie. Die Zulassung von Infliximab erfolgte 1999, die von Etanercept im Jahr 2000. In beiden Fällen hatten klinische Studien eine bislang unbekannte Wirksamkeit bei Patienten mit rheumatoider Arthritis gezeigt [11, 12]. Im weiteren Verlauf kamen mit Adalimumab, Certolizumab und Golimumab noch 3 weitere Präparate hinzu, ein deutlicher Hinweis auf eine ausgezeichnete Wirksamkeit dieses damals neuartigen Therapieprinzips. In den letzten Jahren kamen mit den ersten Biosimilars, also generischen TNF-α-Inhibitoren, weitere Substanzen dazu, sodass es mittlerweile eine fast unüberschaubare und stetig wachsende Anzahl an Medikamenten gibt, die TNF‑α inhibieren [13].

TNF-α-Inhibitoren blockieren, wie der Name schon verrät, TNF‑α, ein in der Entzündungsreaktion zentrales Molekül. TNF‑α vermittelt seine biologischen Funktionen über 2 Rezeptoren, den TNF-Rezeptor 1 und den TNF-Rezeptor 2 [14]. Die meisten bekannten entzündungsfördernden Wirkungen werden über den TNF-Rezeptor 1 vermittelt, die Funktion des TNF-Rezeptor 2 dürfte kontextabhängig sein, da sowohl entzündungsfördernde als auch entzündungshemmende Funktionen über diesen Rezeptor vermittelt werden können [14]. TNF‑α induziert Adhäsionsmoleküle auf diversen Zelltypen, so auch in Endothelzellen und synovialen Fibroblasten, was zu einer vermehrten Rekrutierung von weiteren Entzündungszellen (Makrophagen, T‑Zellen, B‑Zellen) führt und so die Entzündungsreaktion aufrechterhält [15]. Des Weiteren werden die Produktion von Matrix-abbauenden Enzymen (Matrixmetalloproteinasen u. v. m.), die zur Gelenkdestruktion bei der rheumatoiden Arthritis beitragen, und die Bildung von gelenkzerstörenden Osteoklasten gefördert [15].

Die derzeit verfügbaren TNF-α-Inhibitoren blockieren das Zytokin direkt (dies ist der Fall bei Infliximab, Adalimumab, Certolizumab und Golimumab) oder binden als rekombinant hergestellter TNF-Rezeptor 2 im Sinn eines Decoy-Rezeptors das Zytokin [16]. Infliximab, Adalimumab und Golimumuab sind humanisierte bzw. humane Ig(Immunglobulin)G1-Antikörper, Certolizumab ist ein TNF-α-bindendes FAB-Fragment [16]. In der klinischen Praxis werden in der rheumatoiden Arthritis alle TNF-α-Inhibitoren als gleichwertig angesehen, was klinische Wirksamkeit und Sicherheit betrifft. Das wird auch dadurch bestätigt, dass eine komparative klinische Studie keine Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen Certolizumab und Adalimumab feststellen konnten [17]. Des Weiteren gab es auch keine signifikanten Unterschiede, was die Anzahl und Schwere der Nebenwirkungen betraf. Neben diesen harten Studiendaten gab es davor auch eine Reihe von Versuchen, die Wirksamkeit und die Nebenwirkungsraten der einzelnen TNF-α-Inhibitoren zu vergleichen, wobei auch in diesen Analysen immer der Schluss gezogen wurde, dass es keine wesentlichen Unterschiede zu geben scheint [18]. Hervorzuheben ist allerdings, dass das nur für die rheumatoide Arthritis gilt, da bei anderen Erkrankungen sehr wohl Unterschiede festgestellt wurden. So ist Etanercept im Gegensatz zu den anderen verfügbaren Präparaten nicht für die Behandlung der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) oder der Uveitis anterior geeignet, die als mögliche okuläre Manifestation im Rahmen einer Spondylarthritis oder isoliert auftreten kann [19, 20]. Für alle TNF-α-Inhibitoren konnte belegt werden, dass sie sowohl die Symptome der rheumatoiden Arthritis verbessern als auch die strukturelle Integrität der Gelenke besser als ein Placebo erhalten können [18]. Aufgrund der Tatsache, dass Certolizumab nur ein Fab-Fragment und keinen kompletten Antikörper darstellt, ist auch der diaplazentare Transport, der über den Fc-Teil eines Antikörpers mediiert ist, praktisch kaum vorhanden, was den Einsatz dieses Präparates bei der Behandlung von Patientinnen in der Schwangerschaft interessant macht [21].

Eine Besonderheit in Bezug auf TNF-α-Inhibitoren in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis ist auch, dass sie deutlich effektiver sind, wenn sie mit Methotrexat (MTX) kombiniert werden. Dieser Synergismus in der Wirksamkeit hat zu dem Umstand geführt, dass TNF-α-Inhibitoren primär immer in Kombination mit MTX zugelassen sind [22]. Interessanterweise sind die molekularen Grundlagen dieser im klinischen Alltag so wichtigen Kombination nach wie vor nicht bekannt und sind möglicherweise krankheitsinhärent, da ein solcher synergistischer Effekt in der Psoriasisarthritis z. B. nicht gezeigt werden konnte [23].

Bezüglich des Nebenwirkungsprofils gleichen sich die TNF-α-Inhibitoren ebenfalls. Für alle gilt, dass es zu vermehrten Infektionen unter Therapie kommen kann, insbesondere gilt das für intrazelluläre bakterielle Krankheitserreger, allen voran für die Tuberkulose. Aber auch andere intrazelluläre Infektionskrankheiten wie etwa Legionellen und Listerien werden durch TNF-α-Inhibitoren begünstigt [24]. Bezüglich der Tuberkulose ist v. a. die endogene Reaktivierung problematisch, da in immunkompetenten Personen ein Kontakt mit Mycobacterium tuberculosis oft nicht zur Erkrankung, sondern lediglich zur Granulombildung mit Persistenz lebender Mykobakterien im Granulom führt. TNF‑α ist für die Integrität dieses Granuloms von entscheidender Bedeutung, weswegen ein Screening auf latente Tuberkulose vor Therapiebeginn obligat ist [25]. Ein anfangs befürchtetes erhöhtes Risiko für Malignome unter Therapie mit TNF-α-Inhibitoren (Tumor-Nekrose-Faktor!) konnte bislang nicht gefunden werden. Für Patienten mit rheumatoider Arthritis gibt es allerdings generell ein leicht erhöhtes Risiko für Lymphome und „non melanoma skin cancer“, also Plattenepithelzellkarzinome und Basalzellkarzinome. Inwieweit dieses Risiko durch TNF-α-Inhibitoren noch vergrößert wird, wird nach wie vor diskutiert, und die Antwort liegt noch nicht mit letzter Sicherheit vor. Es scheint allerdings, dass eine Therapie mit TNF-α-Inhibitoren, zumindest im Vergleich zu mit konventionellen DMARDs („disease modifying antirheumatic drugs“) behandelten Patienten, eher kein zusätzliches Risiko mehr birgt [26].

Interessanterweise kann es unter Therapie mit TNF-α-Inhibitoren zum Auftreten von psoriatischen Hautläsionen kommen oder aber eine bestehende Hautpsoriasis sich verschlechtern. Die Gründe hierfür sind letztlich unklar, obwohl eine Reihe von Mechanismen diskutiert wird [27]. Die therapeutischen Strategien sind abhängig von der Schwere der Manifestation und reichen von „treat through“ zu lokaler Therapie einem Wechsel des TNF-α-Inhibitors bis hin zum Wirkstoffwechsel [27].

Allen TNF-α-Inhibitoren ist auch gemeinsam, dass es unter Therapie zur Bildung von „anti-drug antibodies“ (ADA) kommen kann. Diese ADA können zum Wirkungsverlust der TNF-α-Inhibitoren führen, einerseits dadurch, dass sie quasi kompetitiv an die TNF-α-bindende Region binden und so die Neutralisierungskapazität herabsetzen, andererseits führen ADA aber auch zu niedrigeren Plasmaspiegeln der Therapeutika. Welche klinische Wichtigkeit ADA in der Praxis haben, wird diskutiert, auch angesichts der rasant anwachsenden Zahl an äußerst wirksamen alternativen Therapien gerade bei der rheumatoiden Arthritis [28].

In den letzten Jahren hat sich die Anzahl der zur Verfügung stehenden TNF-α-Blocker durch die Entwicklung der Biosimilars weiter erhöht. So gibt es mittlerweile eine kaum zu überblickende Anzahl an generischen Präparaten von Infliximab, Etanercept und Adalimumab. Mit dem Auslaufen weiterer Patente in den nächsten Jahren wird sich die Anzahl der Biosimilars weiter erhöhen. In komparativen Studien haben bislang alle Biosimilars dem Vergleich mit den Originatoren standgehalten (d. h. sie waren non-inferior zum Original), sodass man eine ähnliche Wirksamkeit von Biosimilars und Originatorprodukten annehmen kann [13].

Etwa zeitgleich mit der Entwicklung der TNF-α-Inhibitoren wurde auch IL‑1 als vielversprechendes therapeutisches Ziel bei der rheumatoiden Arthritis angesehen. Klinische Prüfungen zeigten, dass die Hemmung von sowohl IL-1α als auch IL-1β mittels des rekombinanten IL-1-Rezeptorantagonisten Anakinra klinisch effektiv gegenüber Placebo war. Es stellte sich allerdings schnell heraus, dass es den TNF-α-Inhibitoren hinsichtlich der klinischen Wirksamkeit doch deutlich unterlegen war, weswegen die IL-1-Blockade in der Therapie der rheumatoiden Arthritis nur eine untergeordnete Rolle spielt [29]. Eine Erklärung, warum die IL-1-Blockade nicht denselben klinischen Erfolg hatte wie z. B. die TNF-α-Blockade wird diskutiert. Nichtsdestotrotz ist es eine zugelassene Therapie bei der rheumatoiden Arthritis und kann in Einzelfällen als Therapiealternative erwogen werden.

Auch der humane IL-1β-blockierende Antikörper Canakinumab wurde in einer Phase-2-Studie bei der rheumatoiden Arthritis getestet. Es zeigte sich in der geringsten Dosierung ein signifikant höherer Anteil an Patienten, die einen ACR(American College of Rheumatology)50 „response“, in dieser Studie der primäre Endpunkt, im Vergleich zu Placebo erreichten. Allerdings gab es in dieser Studie keinen dosisabhängigen Effekt, und der Effekt war moderat [30].

Insgesamt gilt somit für IL-1-blockierende Substanzen, dass sie bei der rheumatoiden Arthritis eine gewisse klinische Wirksamkeit haben, diese allerdings im Vergleich zu den alternativen Präparaten geringer ist, wobei direkt vergleichende Untersuchungen fehlen. Erwähnt werden soll allerdings, dass sowohl Anakinra als auch Canakinumab bei anderen rheumatologischen Erkrankungen, insbesondere bei autoinflammatorischen Erkrankungen, mit Erfolg eigesetzt werden [31].

Ähnlich wie TNF‑α ist auch IL‑6 ein bei der Gelenkentzündung zentrales Molekül. Es spielt aber auch in vielen anderen Bereichen der Immunologie eine wichtige Rolle. Die Signaltransduktion des IL‑6 ist komplex, da es zwar einen spezifischen Rezeptor für IL‑6 gibt, dieser allerdings keine Signaltransduktion initiiert, sondern dafür in Komplex mit dem Zytokin IL‑6 an den Rezeptor gp130 bindet, der dann die Signaltransduktionskaskade in Gang setzt. Allerdings ist gp130 nicht spezifisch für den IL-6/IL-6-Rezeptor-Komplex, sondern vermittelt auch die Signaltransduktion von einigen anderen Mitgliedern der IL-6-Familie, wie z. B. Oncostatin M (OSM) oder „leukemia inhibitory factor“ (LIF) [32]. Dazu kommt, dass der IL-6-Rezeptor in 2 Spielarten vorkommt, nämlich zellmembrangebunden, also ortsständig, als auch solubel in diversen Körperflüssigkeiten. Durch Bindung von IL‑6 an den solublen IL-6-Rezeptor kann mithilfe von gp130, das auf vielen Zellen vorhanden ist, die keinen membranständigen IL-6-Rezeptor aufweisen, ein sog. „IL‑6 trans signaling“ auftreten, d. h. durch IL-6/sIL-6R (solubler Interleukin‑6 Rezeptor) über gp130 vermittelte Wirkung [32, 33]. Diese einzigartigen Eigenschaften sind vermutlich die Erklärung für die pleiotropen Effekte von IL‑6. Im Rahmen der rheumatoiden Arthritis ist es das Zytokin, das am meisten durch aktivierte synoviale Fibroblasten produziert wird und einerseits lokal die Entzündungsreaktion aufrechterhält, aber auch an den systemischen Symptomen der rheumatoiden Arthritis seinen Beitrag hat. Insbesondere ist IL‑6 für die systemische Entzündungsreaktion entscheidend, da diese durch Blockade von IL‑6 ganz besonders stark gehemmt wird. Das führt dazu, dass CRP (C-reaktives Protein) nicht gut zur Beurteilung der Krankheitsaktivität herangezogen werden kann, aber auch, dass infektiöse Komplikationen nicht akkurat erkannt werden [34, 35]. Die Kenntnis der spezifischen Wirkungen von IL‑6 ist deshalb wichtig, um klinische Befunde bei Patienten unter IL-6-Blockade richtig einordnen zu können.

Die Wichtigkeit von IL‑6 in der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis wird auch dadurch unterstrichen, dass es mittlerweile eine Fülle an Therapeutika gibt, die in das IL-6/IL-6-Rezeptor-Signaling eingreifen.

Das erste diesbezügliche Medikament war der IL-6-Rezeptor-Blocker Tocilizumab. Multiple klinische Studien haben die Wirksamkeit des Tocilizumab bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis gezeigt. Obwohl eine vergleichende Studie fehlt, geht man in Kombination mit MTX von einer ähnlichen Wirksamkeit wie TNF-α-Inhibitoren aus [36, 37]. Allerdings ist eine Monotherapie von Tocilizumab einer Monotherapie mit MTX oder Adalimumab überlegen, weswegen Tocilizumab auch ohne konkomitantes MTX einen Stellenwert in der Therapie der rheumatoiden Arthritis hat, ein deutlicher Unterschied zu den TNF-α-Inhibitoren [38, 39]. Im Jahr 2019 wurde ein zweiter IL-6-Rezeptor-Blocker, Sarilumab, von der EMA (Europäische Arzneimittel-Agentur) für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen. Sarilumab weist im Vergleich zu Tocilizumab eine höhere Affinität zum IL-6-Rezeptor auf. In klinischen Studien zeigten sich eine sehr gute klinische Wirksamkeit bei der rheumatoiden Arthritis und, ähnlich wie für Tocilizumab, eine Überlegenheit der Monotherapie im Vergleich zu Adalimumab [40, 41]. Die Therapie mit diesen IL-6-Rezeptor-Blockern verhindert auch das Fortschreiten der radiologischen Progression besser als ein Placebo [40, 42].

Die spezifischen Nebenwirkungen der IL-6-Hemmung sind abgesehen von einer erhöhten Infektneigung Veränderungen des Blutbildes und der Leberwerte, eine Erhöhung des Cholesterins und, initial überraschend, eine erhöhte Inzidenz an Darmperforationen, besonders bei Divertikulitis [34], weswegen diese Medikamente bei Patienten mit einer Divertikulitis in der Anamnese nur mit großer Vorsicht eingesetzt werden sollten.

Weitere Substanzen, die in den IL-6/IL-6-Rezeptor-Pathway eingreifen, sind in Entwicklung. So ist Clazakizumab ein Antikörper gegen das Zytokin IL‑6 und war in einer Phase-IIb-Studie wirksam bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis. Allerdings gab es keinen klaren Dosiseffekt, wobei über die Gründe hierfür nur spekuliert werden kann. In jedem Fall sind derzeit keine weiteren klinischen Studien bei der rheumatoiden Arthritis geplant [43].

Sirukumab, ein weiterer IL-6-Blocker, zeigte gute klinische Wirksamkeit in klinischen Prüfungen, allerdings kam es zu erhöhter Mortalität nach Open-label-Studien, woraufhin die regulatorischen Behörden keine Zulassung erteilten und weitere Sicherheitsdaten verlangten [44].

Mithilfe des rekombinant hergestellten CTLA4-Ig kann man die Bindung der kostimulatorischen Moleküle CD80 und CD86 auf Antigen-präsentierenden Zellen an CD28, das auf T‑Zellen exprimiert wird, verhindern. Im Rahmen der T‑Zell-Aktivierung vermittelt diese Bindung das neben der T‑Zell-Rezeptor-Stimulierung zweite essenzielle Signal, die sog. Kostimulation. Durch diese Blockade der Kostimulation wird die volle Aktivierung von T‑Zellen verhindert [45]. Da diese Aktivierung der (im Kontext der rheumatoiden Arthritis) pathogenen T‑Zellen als ein im Entstehungsprozess der Krankheit frühes Ereignis angesehen wurde, war die Hypothese, damit am Beginn des Krankheitsprozesses einzugreifen, anders als bei den Zytokinblockaden, deren Rolle eher später in der Pathologie der rheumatoiden Arthritis angesiedelt wurde. Umso erstaunlicher war dann das Ergebnis der AMPLE-Studie, das die Wirksamkeit von Abatacept bei der rheumatoiden Arthritis gegen Adalimumab untersuchte. Es konnte in diesem „head to head trial“ kein Unterschied zwischen diesen beiden Substanzen festgestellt werden, sowohl was die klinische Wirksamkeit betraf als auch die Kinetik des Ansprechens auf das jeweilige Medikament [46, 47]. Wie auch für andere Medikamente gezeigt, bremst Abatacept die radiologische Progression bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und steht in den EULAR(European League Against Rheumatism)-Empfehlungen als Therapieoption nach Versagen eines konventionellen DMARDs zur Verfügung [2, 48]. Möglicherweise sprechen Patienten mit hohem Anti-CCP(zyklisches citrulliniertes Peptid)-Titer etwas besser auf eine Therapie mit Abatacept an als solche, die niedrige Titer aufweisen [49].

Bezüglich der Nebenwirkungen gab es keine unerwarteten Ereignisse, das Hauptaugenmerk liegt – wie bei anderen DMARDs – auf der vermehrten Anfälligkeit für Infektionskrankheiten. Aufgrund der sich deutlich von der Zytokinblockade unterscheidenden Wirkungsweise von Abatacept wurde auch eine Kombinationstherapie von Etanercept und Abatacept in der rheumatoiden Arthritis untersucht. Es fand sich allerdings lediglich eine Zunahme der Nebenwirkungen, allen voran der Infektionen, bei kaum verbesserter klinischer Wirksamkeit der Kombination [50], sodass derzeit Kombinationsbehandlungen mit Biologika bei der rheumatoiden Arthritis insgesamt mit großen Sicherheitsbedenken verbunden sind, obwohl bestimmte Kombinationen aus pathophysiologischen Überlegungen möglicherweise durchaus sinnvoll erscheinen würden.

Die Therapie mit dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab führt zu einer Depletion von CD20-exprimierenden B‑Zellen, vorwiegend über den Mechanismus der Antikörper-mediierten zellulären Zytotoxizität („antibody mediated cellular cytotoxicity“ [ADCC]). CD20 wird von B‑Zellen im Laufe ihrer Entwicklung von pro-B-Zellen zu prä-B-Zellen exprimiert und geht dann bei der Reifung zu Plasmazellen wieder verloren [51]. Wie genau diese CD20-exprimierenden B‑Zellen zur Pathogenese der rheumatoiden Arthritis beitragen, ist nicht vollständig geklärt, es wird allerdings vermutet, dass die Eigenschaft der B‑Zellen als antigenpräsentierende Zellen hier von Bedeutung ist. Die klinische Wirksamkeit bei der rheumatoiden Arthritis ist durch zahlreiche Studien belegt, ebenso die Fähigkeit, die radiologische Progression zu vermindern [52‐54]. Interessant ist, dass es bislang immer noch keinen Konsens über die optimale Dosis bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis gibt. Die zugelassene Dosis beträgt 2‑mal 1000 mg in 2‑wöchigem Abstand alle 6 Monate. Eine Metaanalyse kommt allerdings zu dem Schluss, dass eine reduzierte Dosis von 2‑mal 500 mg Rituximab zumindest als Erhaltungstherapie eine gute Alternative wäre, da sich klinisch in einigen Studien kein Unterschied zwischen der hohen und der niedrigen Dosis Rituximab gezeigt hatte, die Immunglobulinspiegel in der niedrigen Dosierung aber signifikant höher waren als in der Hochdosisgruppe [55].

Für Rituximab liegen auch die klarsten Daten bezüglich Biomarker und klinischem Ansprechen vor. So ist die Therapie mit Rituximab bei jenen Patienten deutlich effektiver, die seropositiv sind [56].

Spezifische Nebenwirkungen bei der Therapie mit Rituximab sind erniedrigte Immunglobulinspiegel (v. a. IgM, aber in gewissen Umfang auch IgG), die durch die Depletion von v. a. IgM-produzierenden B‑Zellen bedingt ist, was bei bis zu 30 % der Patienten unter Therapie geschehen kann [57]. Damit einher geht wie bei allen Immunsuppressiva eine erhöhte Infektanfälligkeit. Da im Falle von Rituximab erniedrigte Immunglobulinspiegel als spezifischer Risikofaktor für Infektionen identifiziert wurden, ist eine Kontrolle dieser vor und während der Therapie wichtig [58]. Eine Substitution von Immunglobulinen ist bei „symptomatischen“ Patienten angezeigt, d. h. Patienten, die unter Infektionen leiden, die mit dem Akronym SPUR bezeichnet sind („serious, persistent, unusual or recurrent“; also schwerwiegend, persistierend, ungewöhnlich oder wiederkehrend). Einen Immunglobulinschwellenwert gibt es nicht, da verminderte Immunglobulinspiegel oftmals auch asymptomatisch sind [59].

Erwähnenswert ist auch der Umstand, dass Rituximab als einziges biologisches Medikament bei der rheumatoiden Arthritis bei einer latenten Tuberkulose ohne prophylaktische tuberkulostatische Therapie eingesetzt werden kann [60].

Zu den neueren Errungenschaften der Therapie der rheumatoiden Arthritis zählen die JAK-Inhibitoren. Bislang sind 3 Präparate (Tofacitinib, Baricitinib und Upadacitinib) zur Behandlung zugelassen, einige weitere sind derzeit in klinischer Erprobung. JAK-Inhibitoren zählen zur neuen Klasse der „targeted synthetic (ts) DMARDs“, ihr therapeutischer Angriffspunkt sind die Januskinasen. Diese 4 Vertreter umfassende Familie zytoplasmatischer Tyrosinkinasen (JAK 1–3, TYK2) sind zentrale Signaltransduktionsmoleküle einer Reihe von Zytokinen [61, 62]. Da jede Januskinase mit verschiedenen Rezeptoren assoziieren kann, sind die möglichen biologischen Effekte sehr groß. So wird z. B. die Signaltransduktion so wichtiger Zytokine wie IL‑2, IL‑4, IL‑6, G‑CSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor), GM-CSF (Granulozyten-Monozyten-Kolonie-stimulierender Faktor) und aller Interferone (α, β und γ) über JAKs vermittelt (Abb. 1; [61]). Die potenziell unterschiedlichen Wirkungen und Nebenwirkungen kommen bei den verschiedenen JAK-Inhibitoren dann über differenzielle Hemmung der verschiedenen JAKs zustande, so inhibiert Tofacitinib präferenziell die JAKs 1 und 3, Baricitinib hingegen die JAKs 1 und 2, und auch Upadacitinib dürfte klinisch neben JAK1 auch JAK2 inhibieren (Tab. 1; [61]).

Die klinische Wirksamkeit ist bei den JAK-Inhibitoren ausgezeichnet, so sind alle bislang getesteten JAK-Inhibitoren in der Monotherapie MTX oder einem TNF-α-Blocker überlegen [63‐65]. Des Weiteren bremsen sie die radiographische Progression der rheumatoiden Arthritis [65‐67]. Hervorzuheben ist darüber hinaus, dass Baricitinib in Kombination mit MTX als erste Substanz in einer Head-to-head-Studie einer Kombinationstherapie von MTX mit einem TNF-α-Inhibitor in der klinischen Wirksamkeit überlegen war [66]. Diese Überlegenheit konnte auch für Upadacitinib gezeigt werden [68]. Diese Untersuchungen sind hoffentlich der Startschuss für weitere komparative klinische Prüfungen, die gerade im Bereich der rheumatoiden Arthritis sehr wichtige Informationen bringen würden, wie es z. B. in der Dermatologie der Fall ist, wo bei der Psoriasis jeder neue Wirkstoff gegen einen aktiven Komparator getestet wird. Zusätzlich sind mit Filgotinib und Peficitinib weitere Substanzen schon in umfassenden Studienprogrammen zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis in Erprobung, einige andere könnten noch folgen. Zusätzlich ist Peficitinib in Japan zugelassen und mit Filgotinib eine weitere Substanz schon in umfassenden Studienprogrammen zur Behandlung der RA in Erprobung, einige andere könnten noch folgen [69]. Insgesamt zeigen diese Daten jedenfalls, dass in Zukunft mit den JAK-Inhibitoren eine äußerst effektive Therapiemodalität zur Verfügung steht.

Bezüglich der Nebenwirkungen scheinen infektiologische Komplikationen insgesamt auf dem Niveau zu sein, das auch unter Therapie mit TNF-α-Inhibitoren beobachtet wurde, allerdings gibt es ein klares Signal für ein vermehrtes Auftreten der Gürtelrose durch Reaktivierungen des Varizella-Zoster-Virus, aber auch anderer Virusinfektionen unter Therapie mit JAK-Inhibitoren [70]. Die Ursache dieser erhöhten Anfälligkeit für virale Erkrankungen ist wahrscheinlich durch die eingangs erwähnte Hemmung des Interferonsystems zu erklären, da Typ-I-Interferone essenzielle Faktoren in der antiviralen Abwehr darstellen [71]. Für die Prävention der Herpes-zoster-Infektionen besteht die Möglichkeit einer Impfung mit einem Totimpfstoff. Des Weiteren gibt es bei Baricitinib, Upadacitinib und Tofacitinib Hinweise, dass unter Behandlung die Thromboseinzidenz erhöht sein könnte [72]. Für Baricitinib läuft derzeit eine Post-Marketing-Studie, die das an einer großen Zahl von Patienten untersucht (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03915964) und für Tofacitinib gab es mitten in einer Studie bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02092467) eine Warnung der EMA zu thromboembolischen Komplikationen (EMA/309456/2019). Es ist daher bei Patienten mit Risikofaktoren für thromboembolische Komplikationen Vorsicht angezeigt. Vor Therapie müssen Patienten auf eine latente Tuberkulose (TBC) sowie eine Infektion mit Hepatitis B getestet werden.

Zusammenfassend kann man sagen, dass für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis mittlerweile eine große Anzahl an hoch wirksamen Medikamenten zur Verfügung steht (Tab. 2). Es wird daher die Aufgabe der nächsten Jahre sein, Strategien zur individualisierten Therapie zu entwickeln, die es ermöglichen werden, mit größerer Präzision individuelle Therapieentscheidungen zu treffen.