Neues in der WHO-Klassifikation 2014 der Tumoren des Corpus uteri

Die Vorläuferläsionen wurden von 4 auf 2 Kategorien reduziert. Als Vorläuferläsionen werden die Endometriumhyperplasie ohne Atypien sowie die atypische Endometriumhyperplasie angeführt. Letztere wird synonym auch als endometrioide intraepitheliale Neoplasie bezeichnet (gängige Abkürzung: AEH/EIN). Dabei wurden von dem von George Mutter und Jan P. Baak entwickelten EIN-Konzept z. T. Kriterien übernommen, beispielsweise die Bestimmung der zellulären Atypie im Vergleich zu den unauffälligen benachbarten Drüsen. Auf die 4‑stufige Einteilung nach Architektur und Zytologie (Tab.  1) wurde verzichtet, da mit der 2‑stufigen Klassifikation eine wesentlich bessere Reproduzierbarkeit gegeben ist. Als Faustregel kann herangezogen werden, dass die meisten Hyperplasien ohne Atypien eine einfache (glandulär-zystische), die meisten atypischen Hyperplasien eine komplexe Architektur aufweisen (Abb.  1). Dennoch besteht die Möglichkeit, dass eine Hyperplasie ohne Atypien eine komplexe Bauweise aufweist, d. h. aus dicht liegenden Drüsen besteht.

Wesentliche Kriterien für die zelluläre Atypie sind:

Das Ausmaß der nukleären Atypie kann sowohl qualitativ als auch quantitativ variieren und unterliegt einer gewissen subjektiven Intra- und Interobservervariabilität. Letztere ist und bleibt problematisch. Die atypische Hyperplasie kann mit metaplastischen Veränderungen einhergehen, die aber weder für die Diagnosestellung, noch für das klinische Vorgehen eine Konsequenz haben. Dazu zählen eine plattenepitheliale Differenzierung sowie eine sekretorische, muzinöse, ziliäre und eosinophile Metaplasie. Die atypische Hyperplasie geht mit einer Reihe molekularer Veränderungen einher, die im Rahmen der Diagnostik in Form immunhistochemischer Untersuchungen eine Rolle spielen können. Dazu zählen die Inaktivierung von PAX2 und „phosphatase and tensin homolog“ (PTEN), aber auch die nukleäre Sequestierung von β‑Catenin und das Auftreten einer Mikrosatelliteninstabilität [ 32, 33]. Insbesondere die Inaktivierung von PAX2 und PTEN kann als diagnostisches Hilfsmittel herangezogen werden, vorausgesetzt die Antikörper sind gut validiert.

Hinsichtlich des biologischen Verhaltens werden drei Gruppen unterschieden, die benignen Leiomyome, die malignen Leiomyosarkome und glattmuskuläre Tumoren unsicheren malignen Potenzials („smooth muscle tumours of uncertain malignant potential“, STUMP). Eine gewisse Überschneidung gibt es nach wie vor zwischen einzelnen Kategorien der benignen Leiomyome und der Gruppe der STUMP. Dazu sollte eine zukünftige revidierte Klassifikation mehr Klarheit schaffen. Die Varianten des Leiomyoms sind in Tab.  5 aufgelistet.

Praktisch bedeutsame Varianten sind das zellreiche Leiomyom, das mitotisch aktive Leiomyom und das Leiomyom mit bizarren Zellkernen. Das zellreiche Leiomyom kann einem Stromatumor des Endometriums ähneln, insbesondere wenn eine rundzellige Zytomorphologie vorliegt. Im Gegensatz zu den Stromatumoren fehlen aber dickwandige kleine Blutgefäße vom Arteriolentyp. Die Immunreaktivität mit Antikörpern gegen Caldesmon und Desmin ist diagnostisch bedeutsam. Wichtig ist, dass CD10 in bis zu 40 % der zellreichen Leiomyome vorkommen kann und daher ohne diagnostische Bedeutung ist. Leiomyome mit bizarren Zellkernen, synonym als symplastische Leiomyome bezeichnet, müssen von Leiomyosarkomen unterschieden werden [ 11].

Der Begriff „atypisches Leiomyom“ der WHO-Klassifikation 2003 wird jetzt vermieden. Typischerweise finden sich im Hintergrund glatte Muskelzellen ohne Atypien, die Zellen mit bizarren Zellkernen erscheinen quasi wie eine zweite Komponente. Charakteristisch ist der Mitosegehalt ohne das Auftreten atypischer Mitosen und Tumorzellnekrosen. Nekrosen vom Infarkttyp können hingegen vorkommen. Aktuelle große Untersuchungen haben gezeigt, dass Leiomyome mit bizarren Zellkernen weder mit Rezidiven noch mit Metastasen assoziiert sind [ 9]. Mitotisch aktive Leiomyome können zwar mehr als 10 Mitosen pro 10 Gesichtsfelder aufweisen, zeigen aber typischerweise weder zytologische Atypien noch Tumorzellnekrosen [ 35]. Sie kommen in der reproduktiven Altersgruppe vor und können auch mit Hormontherapie assoziiert sein [ 2]. Eine neue, histomorphologisch aber noch nicht exakt charakterisierte Gruppe von Leiomyomen kommt bei Patientinnen mit Keimbahnmutationen im Fumarat-Hydratase(FH)-Gen vor und ist häufig mit Nierenzellkarzinomen vergesellschaftet. Deutliche nukleäre Atypien sind in dieser Subgruppe nicht ungewöhnlich [ 39].

Neoplasien des Endometriumstromas mit klein- und rundzelliger Histomorphologie werden traditionell in benigne Stromaknoten und Stromasarkome unterteilt (Abb.  6). Gegenüber der WHO-Klassifikation 2003 wurde eine neue Kategorie, die High-grade-Stromasarkome eingeführt, die wie die Low-grade-Sarkome zungenförmig in das Myometrium infiltrieren, aber zytologisch einen höheren Malignitätsgrad aufweisen. Wie bereits in der WHO-Klassifikation 2003 werden Stromaneoplasien mit fokaler Infiltration bis zu maximal 3 mm zu den Stromaknoten gezählt [ 10]. Die genetischen Veränderungen der Stromatumoren werden in der neuen Klassifikation ausführlich behandelt. Es handelt sich dabei meist um Fusions-Gene, von denen das bedeutendste durch eine Fusion zwischen JAZF1 und SUZ12 (JJAZ1) entsteht [ 18]. JAZF1/SUZ12 findet sich in Stromaknoten und Low-grade-Stromasarkomen, ist aber für diese nicht spezifisch, da es sich auch in glattmuskulären und fibromyxoiden Tumoren sowie Tumoren mit keimstrangartiger Differenzierung findet. In den Low-grade-Sarkomen wurden weitere Fusions-Gene wie PHF1/GAZF1, EPC1/PHF1 und MEAF6/PHF1 beschrieben [ 22]. Der Nachweis dieser Genrearrangements hat u. a. aufgrund der Seltenheit der Tumoren und des Erfordernisses aufwendiger Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungs(FISH)-Untersuchungen noch keinen weit verbreiteten Eingang in die Diagnostik gefunden. Vielmehr erfolgt die Diagnosestellung auf Basis von Histomorphologie und Immunhistochemie, letztere zeigt eine Positivität für CD10 und Negativität für Glattmuskelmarker wie Caldesmon und Desmin [ 36]. Auch mit Antikörpern gegen CD117 kann sich eine Immunreaktivität finden, jedoch ohne c‑KIT-Mutationen [ 38]. Auch WT-1, ER und PR lassen sich in den Stromatumoren des Endometriums nachweisen.

Als neue/alte Entität wurde das in der WHO-Klassifikation 2003 nicht enthaltene High-grade(hoch maligne)-Stromasarkom des Endometriums allerdings mit einer spezifischen Definition quasi wieder eingeführt (Abb.  6). Diese sehr seltenen Tumoren können das typische Infiltrationsmuster und die charakteristische Gefäßarchitektur der Low-grade-Sarkome aufweisen, aber auch eine Mischung zwischen einer rundzelligen High-grade- und einer spindelzelligen Low-grade-Komponente zeigen. Gelegentlich sind die rundzelligen Anteile nicht kohäsiv und durch ein pseudopapilläres bzw. glanduläres Muster charakterisiert. Daneben können auch eine rhabdoide Morphologie, eine primitive neuroektodermale Differenzierung in Form von Flexner-Wintersteiner-Rosetten oder Homer-Wright-Pseudorosetten vorkommen. Die mitotische Aktivität ist in der Regel mit mehr als 10 pro 10 HPF hoch, ebenso finden sich Tumorzellnekrosen. Die spindelzellige Komponente hat häufig eine myxoide Struktur. Immunhistochemisch ist die High-grade-Komponente CD10-negativ, ebenso ER- und PR-negativ, zeigt aber typischerweise eine diffuse kräftige Cyclin-D1-Positivität. Die Low-grade-Spindelzellkomponente ist meist für CD10, ER und PR diffus positiv und zeigt eine unterschiedlich heterogene Cyclin-D1-Positivität [ 29]. Als pathognomonische genetische Veränderung gilt das YWHAE-FAM22-Fusions-Gen, ein Ergebnis einer Translokation zwischen dem kurzen Arm von Chromosom 10 und dem langen Arm von Chromosom 17 [ 30].

Die umstrittene Entität des Adenofibroms wurde belassen, allerdings mit der Anmerkung, dass es sich dabei um sehr seltene Tumoren handelt, die häufig Formen des Adenosarkoms mit minimalen Atypien darstellen. Bei den Adenosarkomen wurde die Bedeutung der Überwucherung durch ein High-grade-Sarkom („sarcomatous overgrowth“) betont, die bei etwa 10 % der Adenosarkome vorkommt [ 23]. Eine Metastasierung tritt meistens nur bei Fällen mit sarkomatöser Überwucherung auf und ist dann mit ungünstiger Prognose vergesellschaftet [ 1]. Nur ein Teil der Adenosarkome geht mit einer Infiltration ins Myometrium einher. Für maligne Müller-Mischtumoren (MMMT) wird nunmehr der Begriff des Karzinosarkoms bevorzugt. Im Gegensatz zu dedifferenzierten Karzinomen weisen die Karzinosarkome eine Durchmischung unterschiedlicher Tumorkomponenten auf, insbesondere auch eine Heterogenität der epithelialen Komponente [ 14]. Dieses Merkmal kann einen wesentlichen Hinweis für ein Karzinosarkom darstellen. Trotz der Tatsache, dass Karzinosarkome oft als Karzinome metastasieren und auch auf molekularer Ebene starke Ähnlichkeiten mit High-grade-Karzinomen aufweisen, wurde, um einer einheitlichen Tumorklassifikation Folge zu leisten, das Karzinosarkom in der Gruppe der gemischten Tumoren belassen [ 47].