Originalpublikation
Hertzel CG, Sattar N, Rosenstock J et al for the AMPLITUDE‑O Trial Investigators (2021) Cardiovascular and renal outcomes with efpeglenatide in type 2 diabetes. N Engl J Med 385(10):896–907. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2108269
Hintergrund.
Laut aktueller Projektionen wird die Anzahl der Menschen, die an Typ-2-Diabetes (T2D) leiden, zwischen 2019 und 2045 von 463 Mio. auf 700 Mio. weltweit steigen [12]. Hiermit verbunden ist ein erwarteter Anstieg der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität [4]. In Industrieländern ist T2D zudem die häufigste Ursache einer chronischen und terminalen Niereninsuffizienz (CKD, [7]). Auch steigt die Wahrscheinlichkeit kardiovaskulärer Ereignisse mit einer Verschlechterung der glykämischen Kontrolle und der Nierenfunktion [3, 9].
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Mehrere Glukagon-ähnliches-Peptid-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1-RA), die dem menschlichen GLP‑1 strukturell ähneln, reduzieren nachweislich das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse bei T2D [13]. Mit der zunehmenden Integration kardio- und renoprotektiver Medikation in aktuelle Therapieschemata stellt sich die Frage, ob es zu einem Sättigungseffekt kommt oder ob Patienten mit fortgeschrittener kardiovaskulärer Morbidität von einer Kombination von GLP-1-RA beispielsweise mit SGLT-2-Hemmern (sodium-glucose linked transporter 2) weiter profitieren können. Bisher hatten Endpunktstudien mit GLP-1-RA keine repräsentativen Subgruppen, um diese Frage zu beantworten. Efpeglenatid ist ein weiterer GLP-1-RA, der auf dem Exendin-4-Molekül basiert und unter dem eine Senkung der Blutglukosewerte ohne Hypoglykämien nachgewiesen wurde [11]. Seine Auswirkungen auf kardiovaskuläre oder renale Endpunkte bei Hochrisikopatienten mit T2D waren bislang unklar.
Methoden.
Bei der AMPLITUDE-O-Studie handelt es sich um eine internationale, randomisierte, placebokontrollierte Phase-3-Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Efpeglenatid bei Patienten mit T2D in 28 Ländern zwischen Mai 2018 und April 2019 untersuchte. Rekrutiert wurden insgesamt 4076 Patienten (mittleres Alter 64,5 Jahre) mit T2D, bei denen eine kardiovaskuläre Erkrankung bereits vorlag oder eine Nierenfunktionseinschränkung (eGRF-Werte zwischen 25,0 und 59,9 ml/min/1,73 m2) sowie mindestens ein weiterer kardiovaskulärer Risikofaktor bekannt waren. Es erfolgte eine 1:1:1-Randomisierung, in der insgesamt 2717 Studienteilnehmer Efpeglenatid in einer Dosierung von 4 oder 6 mg per subkutaner Injektion wöchentlich erhielten und 1359 der Placebogruppe zugeteilt wurden, zusätzlich zu ihren aktuellen Behandlungsschemata. Der primäre Endpunkt war das erste schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignis, zusammengesetzt aus nichttödlichem Myokardinfarkt, nichttödlichem Schlaganfall oder Tod aufgrund von kardiovaskulären oder unbestimmten Ursachen.
Der sekundäre Endpunkt fasste als Komponenten eine neu aufgetretene Makroalbuminurie, eine anhaltende Abnahme der Nierenfunktion (eGRF-Abnahme ≥ 40 % über mehr als 30 Tage, renale Ersatztherapie für mehr als 90 Tage oder anhaltend niedrige eGFR-Werte < 15 ml/min/1,73 m2) zusammen. Eine Reihe weiterer Endpunkte bezogen auf Ereignisse, Hospitalisierung, Gewicht, glykämische Kontrolle wurden eingeschlossen.
Ergebnisse.
Zu Studienbeginn wiesen knapp 90 % der Studienteilnehmer eine manifeste kardiovaskuläre Erkrankung und 32 % eine eingeschränkte Nierenfunktion auf. Bei einer medianen Beobachtungszeit von 1,8 Jahren trat der primäre Endpunkt bei 7 % in der Efpeglenatid- vs. 9,2 % in der Placebogruppe ein („hazard ratio“ [HR]: 0,73, 95 %-Konfidenzintervall [95 %-KI]: 0,58–0,92), womit sowohl die Nichtunterlegenheit (p < 0,001) als auch die Überlegenheit (p = 0,007) gegenüber Placebo belegt wurden. Dieser Benefit betraf auch die Einzelkomponenten des Endpunktes (nichttödliche Myokardinfarkte [3,1 % vs. 3,9 %], Schlaganfälle [1,5 % vs. 1,8 %], kardiovaskuläre Mortalität [2,8 % vs. 3,7 %]). Es müssen somit 46 Patienten behandelt werden, um ein kardiovaskuläres Ereignis zu verhindern. Zum Vergleich liegt diese Zahl bei 49 für Statine für die Prävention eines Herzinfarkts und 155 für die Prävention eines Schlaganfalls [14]. Die Inzidenzrate für den kombinierten renalen Endpunkt war 32 % niedriger unter Efpeglenatid als unter Placebo (13 % vs. 18,4 %, HR: 0,68; 95 %-KI: 0,57–0,79; p < 0,001). Vermutlich am interessantesten war der kardiovaskuläre und renale Benefit unabhängig von der gleichzeitigen Behandlung mit SGLT-2-Hemmern (Einsatz bei 15 % der Kohorte) und somit additiv. Bezüglich Sicherheit ist das Profil von Efpeglenatid vergleichbar mit dem anderer GLP-1-RA, womit gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Diarrhö, Obstipation, Blähung und Erbrechen) signifikant häufiger in der Behandlung- als in der Placebogruppe auftraten (1,2 % vs. 0,4 %, p = 0,03).
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Zusammenfassung und Kommentar
Basierend auf einer Reihe von Outcomestudien wurde der Einsatz von GLP-1-RA und SGLT-2-Hemmern in den jüngsten Leitlinien endokrinologischer und kardiologischer Gesellschaften verankert [2, 5]. Diese tragen, unabhängig von ihren Effekten auf die Blutglukose, zu einer merklichen Reduktion kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität bei. Mit Efpeglenatid reihte sich nun der 5. GLP-1-RA neben Liraglutid, Albiglutid, Semaglutid und Dulaglutid ein. Man könne sich natürlich fragen: „Warum noch ein GLP-1-RA?“. Frühere Daten deuteten darauf hin, dass die kardiovaskulären Vorteile von GLP-1-Rezeptor-Agonisten eher auf humanbasierte als auf exendinbasierte GLP-1-RA beschränkt sein könnten [8].
Aber auch für das exendinbasierte Efpeglenatid zeigte sich eine Reduktion des zusammengesetzten kardiovaskulären Endpunkts um 27 %. Eine aktuelle Metaanalyse belegte, unter Hinzunahme der Ergebnisse der AMPLITUDE-O-Studie, dass keine statistische Heterogenität der kardiovaskulären Wirksamkeit durch die molekulare Struktur des GLP-1-Rezeptor-Agonisten besteht, womit es sich am ehesten um einen Effekt der Medikamentenklasse handelt [13].
Die additive Senkung des kardiovaskulären Risikos durch GLP-1-RA unabhängig von einer gleichzeitigen Therapie mit einem SGLT-2-Hemmer ist eine Haupterkenntnis der AMPLITUDE-O-Studie.
Die AMPLITUDE-O-Studie zeigte zudem neben „harmony outcomes“ eine signifikante Reduktion der Hospitalisierungsrate aufgrund einer dekompensierten Herzinsuffizienz. Zwei Studien, die die Wirkung von Liraglutid vs. Placebo bei Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion mit oder ohne T2D untersuchten, ergaben jedoch eher ungünstige Risikoeinschätzungen [6, 10], sodass eine Extrapolation und der Einsatz von GLP-1-RA bei Herzinsuffizienz mit eingeschränkter Ejektionsfraktion mit Vorsicht zu genießen sind.
Die Limitation dieser Studie gelten für alle anderen GLP-1-RA-Studien: Die Daten zur kardiovaskulären Wirksamkeit von GLP-1-RA in der primären kardiovaskulären Prävention sind noch begrenzt. Auch ist die mediane Beobachtungszeit kurz, sodass längerfristige Effekte eher unbekannt bleiben. Unabhängig hiervon besteht weiterhin eine große Unsicherheit hinsichtlich der Wirkungsmechanismen, die zu den kardiovaskulären Effekten dieser Medikamentenklasse führen und die unabhängig von ihren Effekten auf glykometabolische Parameter zu sein scheinen.
Auch wenn die Studien überzeugen, wird für Efpeglenatid – wie für andere GLP-1-RA – eine große Diskrepanz zwischen wissenschaftlicher und klinischer „Begeisterung“ erwartet. Erklärend für den zurückhaltenden Einsatz ist zweifellos die Überteuerung dieser Präparate, die hiermit für einen großen Teil der Patienten mit T2D unzugänglich sind. Mit zunehmender Verfügbarkeit neuer „smart drugs“ [1] besteht jedoch die Möglichkeit, maßgeschneiderte medikamentöse Therapieregime anzubieten, was den Einsatz dieser hocheffektiven polypotenten Präparate motivieren kann und soll.
Interessenkonflikt
R. Chakaroun gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
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