Angiologische Diagnostik und Behandlungsmöglichkeiten für entzündliche Gefäßerkrankungen

Vaskulitiden sind seltene entzündliche Gefäßerkrankungen meist autoimmuner Genese, die sich durch eine heterogene Symptomatik präsentieren können. Sie können sowohl große Gefäße wie die Aorta und ihre abgehenden Äste als auch die kleinsten Kapillaren betreffen und somit zu einer Vielzahl an Beschwerden führen. Die Einteilung der Vaskulitiden erfolgt daher häufig anhand der Gefäßgröße nach der derzeit gültigen Chapel-Hill-Klassifikation (Tab. 1), wobei die Thrombangiitis obliterans (TAO) als Gefäßentzündung der mittelgroßen Gefäße nicht in jener Klassifikation inkludiert wurde [1]. Entsprechend der Gefäßgröße unterscheiden sich die diagnostischen Möglichkeiten zwischen verschiedenen Vaskulitiden, doch auch therapeutische Maßnahmen können zwischen den einzelnen Vaskulitisformen unterschiedlich sein.

Die beiden häufigsten primären Großgefäßvaskulitiden sind die Riesenzellarteriitis (RZA) und die Takayasu-Arteriitis (TAK). Während die europäischen Empfehlungen hierbei besonders den Ultraschall zur diagnostischen Abklärung einer kraniellen RZA in den Fokus rücken, präferieren die amerikanischen Empfehlungen weiterhin eine Temporalarterienbiopsie zur Abklärung [2, 3]. Diese Diskrepanz lässt sich jedoch darauf zurückführen, dass die Expertise der behandelnden, amerikanischen Ärzte/-innen in puncto Ultraschall der Temporalarterien geringer als in Europa ist. In erfahrenen Händen stellt der kombinierte Ultraschall der Temporal- und Axillararterien mit einer Sensitivität von 88 % und einer Spezifität von 96 % hingegen die Diagnosemethode der ersten Wahl bei der RZA dar [2, 4].

Typische Veränderungen bei der RZA sind das „Halo-Zeichen“ und „Skip lesions“. Hierbei handelt es sich um hypoechogene Gefäßwanderänderungen, die typischerweise an der Temporalarterie im Quer- und Längsschnitt zu finden sind. Im Bereich der Axillararterien können Stenosen, Verschlüsse, aneurysmatische Veränderungen sowie eine Verbreiterung der Intima-Media-Schicht ≥ 1 mm auf eine vaskulitische Beteiligung hindeuten [2, 5]. Für die Temporalarterie gibt es ebenfalls vorgeschlagene Cut-off-Werte einer Intima-Media-Verbreiterung von 0,42–0,44 mm, jedoch müssen jene Werte einer Intima-Media-Verbreiterung der Axillar- und der Temporalarterie erst durch größere Studien validiert werden [2]. Bei möglichem Befall anderer großer Gefäße im Rahmen einer RZA kann der Gefäßultraschall auch für zusätzliche Gefäßregionen, wie die Karotiden oder die Femoralarterien, herangezogen werden, jedoch gibt es bislang weder valide Studien noch validierte Cut-off-Werte einer Intima-Media-Verbreiterung für jene Gefäßregionen. Zudem muss bedacht werden, dass die Intima-Media-Schicht aller genannten Gefäßregionen auch durch das Alter oder durch atherosklerotische Veränderungen verbreitert sein kann [6, 7].

Für die TAK stellt der Gefäßultraschall hingegen eine alternative Diagnosemodalität dar und ist nicht die Methode der ersten Wahl. Dies beruht darauf, dass die Sensitivität für einen herkömmlichen Gefäßultraschall aufgrund fehlender Zugänglichkeit der thorakalen Aorta eingeschränkt ist. An Gefäßregionen, die leicht zugänglich sind, wie z. B. den Karotiden, kann der Ultraschall zur diagnostischen Abklärung verwendet werden [2]. An diesen Gefäßregionen kann bei der TAK typischerweise eine konzentrische hypo- bis isoechogene Intima-Media-Verbreiterung nachgewiesen werden (Makkaroni-Zeichen). Bei der TAK ist die Magnetresonanzangiographie (MR-A) der Aorta und der abgehenden Äste die Methode der ersten Wahl und die MR‑A der kraniellen Arterien stellt bei der kraniellen RZA die erste Alternative zum Ultraschall dar [2].

Bei Letzterer gilt es jedoch zu beachten, dass eine adäquate Auflösung der MR‑A notwendig ist, um die kraniellen Arterien entsprechend beurteilen zu können. Unter diesen Voraussetzungen kann aber eine Sensitivität von 81 % und eine Spezifität von 96 % erreicht werden [4]. Eine Computertomographie-Angiographie (CT-A) sowie eine Positronen-Emissions-Tomographie (PET) können als alternative Untersuchungsmethode sowohl bei der TAK als auch bei der RZA herangezogen werden. Jedoch sollte dabei die Strahlenbelastung, vor allem bei wiederholten Untersuchungen, bedacht werden. Zudem kann die Beurteilbarkeit der kraniellen Gefäße bei der kraniellen RZA sowohl bei der CT‑A als auch bei der PET eingeschränkt sein, weshalb einerseits eine adäquate Auflösung sowie aber auch eine adäquate Expertise in der Befundung der Bilder notwendig ist [8, 9].

Die Sensitivität (76 %) und Spezifität (95 %) der PET zur Abklärung einer RZA ist dabei vergleichbar zur MR‑A, sodass die PET auch als erste Alternative zum Ultraschall bei der extrakraniellen RZA angewendet werden kann [2, 4]. Bei allen vaskulären Diagnosemodalitäten sollte bedacht werden, dass diese innerhalb von 72 h nach Einleitung einer Glukokortikoidgabe durchgeführt werden sollen, da ansonsten die Sensitivität abnehmen kann [10]. Verglichen zu den amerikanischen Empfehlungen, die eine Temporalarterienbiopsie als Diagnostik der ersten Wahl und erst anschließend die Durchführung eines Ultraschalls bzw. einer MR‑A bei der RZA empfehlen, spielt die Temporalarterienbiopsie bei den europäischen Empfehlungen eine untergeordnete Rolle, sodass diese nur noch bei etwaiger kranieller RZA trotz unauffälligem Ultraschall, MR‑A oder PET erwogen werden sollte [2, 3].

Zur Abklärung der TAK wird auch von amerikanischer Seite primär eine MR‑A bzw. CT‑A und als Alternative eine PET oder ein Ultraschall verwendet. Eine digitale Subtraktionsangiographie (DSA) hat hingegen weder in der Diagnose der RZA noch der TAK einen Stellenwert [2, 3]. Abb. 1 gibt den Diagnosealgorithmus der RZA bzw. TAK bezogen auf die EULAR-Empfehlungen wieder [2].

Zur Polyarteriitis nodosa (PAN) wurden vor wenigen Jahren neue amerikanische Leitlinien publiziert [11], während zur TAO seit über zwei Jahrzehnten keine neuen, validen Empfehlungen vorliegen. Da das Kawasaki-Syndrom eine primär pädiatrische Erkrankung darstellt, wird darauf im Rahmen dieser Zusammenfassung nicht näher eingegangen. In der Diagnostik findet je nach klinischem Bild der PAN die MR‑A bzw. CT‑A der Viszeralarterien und die Biopsie Anwendung. Im Vergleich zur MR‑A bzw. CT‑A stellt die DSA der Viszeralarterien zwar weiterhin den Goldstandard zur Beurteilung der Gefäßbeteiligung und dem Nachweis von vaskulitischen Veränderungen bei der PAN, wie Mikroaneurysmata oder dem „Perlschnur-Zeichen“, dar, jedoch ist die DSA minimal-invasiv. Da sich die Auflösung zur Beurteilung mittelgroßer Gefäße in den letzten Jahren bei der MR‑A und CT‑A verbessert hat, ist es vertretbar, zuerst eine der beiden nichtinvasiven Bildgebungen zu wählen und erst bei fortbestehendem Verdacht trotz unauffälliger MR‑A bzw. CT‑A eine DSA durchzuführen. Jene Diagnosemodalitäten sollten nur bei Verdacht auf eine PAN mit Viszeralbeteiligung durchgeführt werden, um die Diagnose zu bestätigen und den Gefäßbefall zu bestimmen. Bei isoliertem Befall der Haut oder der Neuromuskulatur ohne Viszeralbeteiligung sollte hingegen primär eine Biopsie des betroffenen Gewebes zur Diagnosesicherung erfolgen [11, 12].

Bei möglichem vaskulärem Befall, der nicht die Viszeralarterien miteinbezieht, können ebenfalls eine MR‑A, CT‑A oder DSA zur Anwendung kommen. Jedoch muss in der vaskulären Abklärung der PAN bedacht werden, dass typische Mikroaneurysmata in bis zu 40 % bzw. klassische bioptische Veränderungen der PAN in bis zu 35 % der Fälle fehlen können. Gleichzeitig sind okklusive Veränderungen bei etwa 40 % der Patienten/-innen mit einer PAN nachweisbar [13, 14]. Für den Einsatz eines Ultraschalls bzw. einer PET zur Abklärung einer PAN liegen bisher keine validen Daten vor.

Vergleichbar zur PAN ist die DSA bei der TAO ebenfalls weiterhin der Goldstandard aufgrund der sehr guten Auflösung der mittelgroßen Extremitätenarterien, wobei vor allem die MR‑A mittlerweile auch eine sehr gute Auflösung und Beurteilbarkeit liefert und somit eine gute Alternative zur DSA darstellt. Es kann auch eine CT‑A oder ein Ultraschall durchgeführt werden, jedoch kann die Darstellung insbesondere der distalen Extremitätenarterien, wie Hand- und Fußarterien, bei diesen Untersuchungen durchaus eingeschränkt sein. Eine PET ist zur Diagnose der TAO hingegen ungeeignet und eine Biopsie kann und sollte nur in Ausnahmefällen, wie z. B. im Rahmen einer notwendigen Amputation, durchgeführt werden [15].

Zur Messung der akralen Durchblutung kann eine Pulsoszillographie eingesetzt werden, wobei hierdurch nicht auf die Ursache einer etwaigen nachweisbaren, akralen Minderperfusion rückgeschlossen werden kann. Korkenzieher-Kollateralen werden in der Literatur häufig als pathognomonisches Zeichen einer TAO angegeben, sie stellen aber eher ein allgemeines Zeichen der Arteriogenese und Neovaskularisation dar und können auch bei anderen Erkrankungen, wie einem Diabetes mellitus oder einer Atherosklerose auftreten [16].

Anzumerken ist, dass es zur diagnostischen Abklärung der TAO bislang nur wenig Evidenz gibt und die Diagnostik mehr auf empirischen Empfehlungen beruht. Auch gibt es bislang keine validen Empfehlungen oder gar einen Diagnosealgorithmus in der Abklärung der TAO, sodass die TAO weiterhin vorrangig eine Ausschlussdiagnose darstellt. Zur Diagnosestellung der TAO können die Kriterien nach Olin bzw. nach Shionoya Anwendung finden [17, 18].

Aufgrund der sehr kleinen Gefäßgröße kommen radiologisch-vaskuläre Bildgebungen im Rahmen von Kleingefäßvaskulitiden normalweise nicht zum Einsatz, außer es besteht der Verdacht auf einen Befall größerer Gefäße. In diesem speziellen Fall können Ultraschall, CT‑A oder MR‑A genutzt werden, wobei es hierzu keine Vergleichsstudien der einzelnen Bildgebungen gibt. Die Pulsoszillographie kann im Falle von akralen Nekrosen oder bei einem Raynaud-Phänomen, die im Rahmen einer Kleingefäßvaskulitis auftreten können, durchgeführt werden. Sie dient aber wiederum nur zur Abklärung der akralen Perfusion und nicht zur spezifischen Ursachenfindung. Auch die PET ist hierbei unzureichend geeignet, sodass die Diagnosefindung von Kleingefäßvaskulitiden primär auf die Bestimmung von Laborparametern, wie antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (ANCA), und auf Biopsien beruht [19‐21].

Vergleichbar zu den Kleingefäßvaskulitiden spielen vaskuläre Bildgebungen bei den Vaskulitiden der variablen Gefäßgröße eine untergeordnete Rolle und werden nur bei Verdacht auf einen Befall größerer Gefäße, wie z. B. einer Aortitis beim Cogan-Syndrom oder venöser Thrombembolien (VTE) beim Morbus Behçet, verwendet.

Patienten/-innen mit Großgefäßvaskulitiden weisen ein bekannt erhöhtes Risiko für die Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen und für den kardiovaskulären Tod auf [22, 23]. Die Ursachen hierfür sind vielfältig. Einerseits werden direkte und indirekte Schädigungen der Gefäße durch die entzündlichen Prozesse vermutet, andererseits kann es durch die länger bestehende Glukokortikoidtherapie und deren potenziellen Nebenwirkungen, wie einem Diabetes mellitus oder einer arteriellen Hypertonie, zur Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit oder peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) kommen [24].

Auch können Veränderungen im Lipidstoffwechsel Einfluss auf die Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen haben, da Patienten/-innen mit Großgefäßvaskulitiden nur selten die Zielwerte des Low-density-Cholesterins erreichen [22, 25]. Trotz epidemiologischem Nachweis über die Entstehung potenzieller kardiovaskulärer Erkrankungen bei Großgefäßvaskulitiden gibt es bislang keine spezifischen Empfehlungen für Patienten/-innen mit Großgefäßvaskulitiden. Daten hierzu wiesen bislang teils divergierende Ergebnisse nach und randomisiert-kontrollierte Studien fehlen. Bei der RZA und TAK können Plättchenaggregationshemmer einen positiven Effekt in der Entstehung von ischämischen Ereignissen haben bei bislang fehlendem Effekt auf das Überleben. Zudem stammen jene Daten zumeist aus retrospektiven Analysen [26‐30].

Zur Antikoagulation bei Großgefäßvaskulitiden gibt es bislang zu wenig Evidenz. Statine könnten die Rezidiventwicklung bei der TAK günstig beeinflussen, während die Datenlage über etwaige positive Effekte auf den Krankheitsverlauf der RZA uneinig ist [31‐33]. Gleichzeitig gibt es aber Hinweise, dass der Gebrauch von Plättchenaggregationshemmern und Statinen bei Großgefäßvaskulitiden unterdosiert ist [22, 34].

Die aktuellen internationalen Therapieempfehlungen zu den Großgefäßvaskulitiden halten sich hinsichtlich der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen daher bedeckt, sodass die Gabe von Plättchenaggregationshemmern oder einer Antikoagulation nach individueller Abschätzung des kardiovaskulären Risikos und anhand etwaiger symptomatischer, kardiovaskulärer Folgeerscheinungen, wie einer Claudicatio intermittens, oder einer gleichzeitigen Begleiterkrankung, wie einer Vorhofflimmerarrhythmie, erfolgen soll, nicht aber routinemäßig. Auch sollten Statine und Antihypertensiva nicht routinemäßig eingeleitet werden, sofern keine anderweitige Indikation dafür besteht [3, 35].

Daher können in der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen und Risikofaktoren bei Großgefäßvaskulitiden die aktuell gültigen Empfehlungen der European Society of Cardiolgy (ESC) oder der American Heart Association (AHA) angewendet werden.

Neben der medikamentösen Therapie von kardiovaskulären Folgeerkrankungen bei Großgefäßvaskulitiden kann auch eine operativ-interventionelle Sanierung vaskulärer Läsionen notwendig sein. Hierbei gilt es aber zu beachten, dass die Indikation zur Sanierung und die Art der Sanierung streng und interdisziplinär gestellt werden sollte. Beide internationalen Therapieleitlinien sprechen sich nur dann für eine Sanierung vaskulärer Läsionen aus, wenn es entweder zu einer akuten und potenziell bedrohlichen Komplikation gekommen ist, z. B. einer Aortendissektion, oder wenn die vaskuläre Läsion trotz ausgeschöpfter, immunsuppressiver Therapie weiterhin zu symptomatischen Beschwerden führt [3, 35].

Je nach Symptomatik und Krankheitsverlauf sollte die Sanierung möglichst in der Remission der Großgefäßvaskulitis erfolgen und, falls dies nicht möglich ist, sollte eine Hochdosis-Glukokortikoidtherapie periinterventionell erwogen werden, da diese Patienten/-innen ein erhöhtes Risiko für periinterventionelle Komplikationen und Reokklusionen haben [36, 37].

Aufgrund des potenziell multilokulären Befalls im Rahmen einer PAN, der die intrakraniellen Gefäße, Koronarien sowie Viszeralarterien betreffen kann, besteht ein potenziell erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen. Allerdings sind Studien hierzu rar. Ungprasert et al. [38] konnte ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von VTE in der aktiven Phase der PAN nachweisen, nicht aber für einen Herzinfarkt. Langzeitstudien fehlen aber und die Entstehung anderer kardiovaskulärer Erkrankungen wurde bislang nicht untersucht. Auch zur medikamentösen bzw. revaskularisierenden Therapie gibt es bislang keine validen Daten, sondern nur einzelne Fallberichte, sodass in den amerikanischen Leitlinien hierzu keine Empfehlungen zu finden sind [11].

Es ist anzunehmen, dass die aktuell gültigen Empfehlungen der ESC oder der AHA zur Therapie diverser kardiovaskulärer Folge- und Risikoerkrankungen auch bei der PAN angewendet werden können und eine etwaige Sanierung von vaskulären Läsionen nur unter strenger Indikation in der Remission der PAN erfolgen sollte.

Die Therapie zur TAO ist aufgrund fehlender, valider Therapieempfehlungen ebenfalls eher empirisch. Die TAO stellt eine obliterierende Vaskulitis dar, die im Vergleich zu anderen Vaskulitiden nicht oder nur ausnahmsweise mit Glukokortikoiden behandelt wird. Studien zum Einsatz von Glukokortikoiden oder anderen Immunsuppressiva sind in der Literatur mit Ausnahme von älteren Berichten kaum bzw. nicht zu finden [39, 40]. Daher erfolgt die Therapie sehr häufig symptomatisch mit Plättchenaggregationshemmern und gegebenenfalls auch mit einer Antikoagulation, obwohl Evidenz und Literatur hierzu limitiert sind und vorrangig von Empfehlungen zur pAVK stammen. In einer kleinen Vergleichsstudie konnte gezeigt werden, dass eine Antikoagulation verglichen zu einer Therapie mit Acetylsalicylsäure zu einer signifikanten Besserung der Ruheschmerzen und Ulkusheilung geführt hat [41].

Ebenfalls können Prostaglandine signifikant zur Ulkusheilung und zur Schmerzabnahme von ischämischen Ruheschmerzen führen, jedoch nur, wenn diese intravenös verabreicht werden anstatt peroral [42]. In der Behandlung eines Raynaud-Phänomens bei einer TAO kommen neben dem konsequenten Kälteschutz auch Kalziumkanalantagonisten, topische Nitrate und Phosphodiesterase-Hemmer zum Einsatz [43, 44].

Bosentan, ein Endothelinantagonist, kann zudem in der Behandlung von akralen Ulzera verwendet werden [45]. Randomisiert-kontrollierte Studien oder Langzeit-Ergebnis-Daten zu jenen medikamentösen Maßnahmen bei der TAO sind bislang aber eine Rarität. Auch gibt es keine klinische Studie, die den Effekt von Statinen bei der TAO näher untersucht hat. Der einzig kurative Ansatz bei der TAO ist die absolute Nikotinkarenz jeglicher Art inklusive Meidung von Passivrauchen und alternativen Tabakprodukten, da ein Fortführen des Nikotinkonsums mit einer erhöhten Morbidität verbunden ist [46].

Im Falle von revaskularisierenden Maßnahmen, die bei der TAO meist nur bei Befall der Unterschenkel oder Unterarme möglich ist, ist ebenfalls eine begleitende, absolute Nikotinkarenz für den Therapieerfolg und für die Offenheit essenziell. Beim Bypass liegt die Offenheitsrate nach 5 Jahren bei etwa 50 %, während bei endovaskulären Maßnahmen die Offenheitsrate nach 3 Jahren ebenfalls etwa 50 % beträgt. Trotz geringer Offenheitsraten kann in dieser Zeit dennoch in etwa 90 % der Fälle ein Extremitätenerhalt durch eine Revaskularisation erzielt werden, weshalb jene revaskularisierenden Maßnahmen, sofern technisch möglich, bei ischämischer Symptomatik im Rahmen der TAO erwogen werden sollten [47, 48].

Patienten/-innen mit ANCA-Vaskulitiden weisen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung kardiovaskulärer Folgeerkrankungen inklusive VTE, aber ausgenommen einer pAVK auf [49, 50]. Auch die kryoglobulinämische Vaskulitis kann mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden sein, während jenes Risiko bei der IgA-Vaskulitis nicht relevant erhöht ist [51]. Zum Morbus Behçet gibt es Daten, die ein erhöhtes Risiko für ischämische Herzerkrankungen, Schlaganfall und VTE belegen [51‐53]. Zum Cogan-Syndrom hingegen fehlen bisher epidemiologische Daten.

Spezifische Empfehlungen zur kardiovaskulären Behandlung von Kleingefäßvaskulitiden und Vaskulitiden variabler Gefäßgröße fehlen bislang, sodass wiederum die aktuell gültigen Empfehlungen der ESC oder der AHA zur Therapie diverser kardiovaskulärer Folge- und Risikoerkrankungen angewendet werden können. Auch im Falle der Entwicklung eines Raynaud-Phänomens oder akraler Ulzera können wiederum vasodilatierende Medikamente gemäß der europäischen Empfehlung zum Einsatz kommen [43].

Eine Sanierung vaskulärer Läsionen bzw. rekanalisierende Maßnahmen sollten bei den Kleingefäßvaskulitiden, wenn überhaupt, nur im speziellen Fall mit Beteiligung mittelgroßer oder großer Gefäße in Remission der Erkrankung durchgeführt werden, jedoch sind derartige Fälle bislang nicht beschrieben worden. Gleiches gilt auch für den Morbus Behçet und das Cogan-Syndrom, wobei beide Erkrankungen verglichen zu den Kleingefäßvaskulitiden häufiger die großen Gefäße befallen können, sodass hierzu einzelne Fallberichte und sogar kleinere Ergebnisstudien publiziert wurden [54‐56].

Aufgrund neuer Studienerkenntnisse und neuer technischer Entwicklungen im radiologischen Sektor mit verbesserter Darstellung von Gefäßwandveränderungen, hat sich der diagnostische Algorithmus in den letzten Jahren gewandelt. Insbesondere im Bereich der Großgefäßvaskulitiden spielt die Biopsie nur mehr eine untergeordnete Rolle, jedoch nimmt sie in der Diagnostik von Kleingefäßvaskulitiden weiterhin einen wichtigen Stellenwert ein. Es bedarf dennoch weiterer und prospektiver Studien, um spezifische Parameter der diagnostischen Modalitäten bei den einzelnen Vaskulitiden genauer zu evaluieren. Auch ist der Einsatz anderer Untersuchungsmethoden, wie der Kapillarmikroskopie, in der Diagnostik von Vaskulitiden kaum erforscht, sodass hier Nachholbedarf besteht.

In der Behandlung von Vaskulitiden stehen mittlerweile meist mehrere verschiedene Immunsuppressiva zur Verfügung, die auch Einzug in internationale Empfehlungen gefunden haben. Jedoch besteht in der Therapie von kardiovaskulären Folgekomplikationen und Komorbiditäten von Vaskulitiden kein Konsens darüber, wie exakt bei Patienten/-innen mit Vaskulitiden diese zu behandeln sind. Somit ist unklar, ob die derzeit aktuellen Zielwerte für Cholesterin oder Blutdruck auch bei Patienten/-innen mit Vaskulitiden ausreichend sind oder ob eine langfristige Komedikation zusätzlich zur Immunsuppression günstige Effekte auf den Langzeitverlauf von Vaskulitiden hat. Es gilt zu hoffen, dass jene Fragen durch zukünftige Studien beantwortet werden.