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08.10.2021 | themenschwerpunkt | Ausgabe 5/2021 Open Access

Spektrum der Augenheilkunde 5/2021

Attrition und Osmokinetik – Zwei Konzepte zur Pathogenese des Trockenen Auges

Zeitschrift:
Spektrum der Augenheilkunde > Ausgabe 5/2021
Autor:
MD Ass. Prof. Dr. Dr. Gysbert-Botho van Setten
Wichtige Hinweise

Vorbehalt

Alle angegebenen Modelle und Hypothesen des Autors sind, bis auf Weiteres keine Anleitung oder Empfehlungen zu Behandlungen. Der Autor übernimmt keine Verantwortung für jedwede Behandlung, die auf den wiedergegebenen Modellen basieren könnten.

Hinweis des Verlags

Der Verlag bleibt in Hinblick auf geografische Zuordnungen und Gebietsbezeichnungen in veröffentlichten Karten und Institutsadressen neutral.

Einleitung

In den letzten Jahren ist das Beschwerdenbild des Trockenen Auges immer mehr in das zentrale Tätigkeitsgebiet der Augenärzte gerückt. In zunehmenden Maβe werden unangenehme Benetzungsstörungen nach Operationen [ 14] und Strahlenbehandlungen [ 5] auch klinisch ernster genommen und behandelt [ 6]. Auch ist man sich der wirtschaftlichen Bedeutung einer angemessenen und effektiven Behandlung mehr als je zuvor bewusst [ 7, 8]. Gerade deshalb sind zeitgerechte Informationen über dieses Gebiet und seiner Veränderungen von großer Bedeutung. Ohne eine Kenntnis der neuesten Einblicke in die Pathogenese ist eine optimierte Behandlung nicht möglich.
Im Folgenden werden einige der wesentlichsten neuen Einblicke illustriert.
  • Das Trockene Auge ist kein statischer Zustand, sondern eine, sich in Entwicklung befindliche Erkrankung
  • Die Pathogenese des Trockenen Auges hat Vorstufen, sogenannte Prodromalstadien
  • Das Trockene Auges kann ein vorübergehender Zustand oder eine progressive Erkrankung sein
  • Eine strikte Einteilung in spezifische Defizienzformen ist klinisch selten möglich
  • Klinische Zeichen der Augenoberfläche haben nur eine relative Aussagekraft
  • Tränenfilmosmolarität kann kein „Goldstandard“ sein, ein exakter Grenzwert ist unwahrscheinlich
  • Osmokinetische Modelle mit Beachtung des osmotischen Stresses ersetzen statische Modelle
  • Friktion und Reibung als Hauptmediatoren in der Pathogenese, der Begriff der Attrition

Hintergrund und Einsichten

Die Grundlage einer erfolgreichen Behandlung des Trockenen Auges ist die Erfassung und Charakterisierung einer vorliegenden Benetzungsstörung als „Schmierdefizits“ an der Augenoberfläche. Allein das Vorliegen eines Schmierdefizites ist jedoch nicht gleichbedeutend mit der Diagnose einer Benetzungsstörung mit Krankheitswert, d. h. eines klinisch signifikanten Trockenen Auges. Dieser Unterschied ist aus diagnostischer Sicht, der Klassifizierung der beobachteten Veränderungen, und der Therapie sowie auch aus administrativer, also aus verwaltungstechnischer Sicht (korrekter ICD-Code), unter gegebenen Umständen individuell von großer Bedeutung. Es gibt einen sehr subtilen Übergang von präklinischen, sensations-orientierten Austrocknungsbeschwerden zu einer klinisch sichtbaren Erkrankung des Trockenen Auges. Eine Phase mit alleinigen, wenn auch typischen Beschwerden ohne pathomorphe Veränderungen geht also einer späteren Phase mit auch klinisch sichtbaren Veränderungen voraus. Solche Veränderungen können sehr subtil sein; zum Beispiel kann die BUT stark reduziert sein, auch wenn keine Anfärbung vorhanden ist („Short BUT-DE“). Es handelt sich trotzdem um ein Trockenes Auge. Es muss daran erinnert und betont werden, dass das Auftreten von Benetzungsdefiziten an der Augenoberfläche von der ausreichenden Schmierfähigkeit des Tränenfilms, der die Augenoberfläche bedeckt, abhängt sowie auch von der viskoelastischen Dissipationskapazität in Bezug auf die ständig ausgeübten mechanischen Herausforderungen durch die sich bewegenden Lider [ 9]. Die viskoelastische Dissipationskapazität erfasst das Vermögen des Epithels durch normale Schichtung und Hydratationszustand externe mechanische Käfte und Scherkräfte zu absorbieren oder/und zu verteilen.
Der aktuelle Stand der Pathophysiologie des multifaktoriellen Systems des Trockenen Auges und eine Zusammenfassung der Vielzahl von Untersuchungsergebnissen wurde zuletzt in Dry Eye Workshop II dargestellt [ 10]. Es ist jedoch ein komplexes System, indem die Hauptursache für ein Trockenes Auge in den Tränen selbst, aber auch an/in den Oberflächen lokalisiert sein kann. Dass die Tränenmenge als solche und die Zusammensetzung der Tränen jedoch nicht allein pathophysiologisch für die Manifestation von Schmierdefiziten des Auges verantwortlich sein kann, zeigt sich insbesondere beim Vorhandensein des anatomischen Trockenen Auges [ 11]. Als Anatomisches Trockenes Auge bezeichnet man das Vorhandensein von anatomischen Unterbrechungen der homogenen Oberflächentektonik der Hornhaut, die zu einem lolaliserten verfrühten Tränenfilmaufriss führt. In diesem Zustand reicht es aus, wenn eine der wichtigen Komponenten des Tränenfilms im Verhältnis zum Schmierbedarf der Augenoberfläche unzureichend oder mangelhaft ist. Das Alter scheint pathophysiologisch dabei eine wichtige Rolle zu spielen [ 12]. Bei dem Anatomischen Trockenen Auge führt das pathomorphologische Korrelat einer mikrotektonischen Veränderung der Oberflächenkontur zu einem lokalisierten verfrühten Tränenfilmaufriss (Break Up Time, BUT). In Anbetracht solcher mikrotektonischen Veränderungen der Oberflächenkontur, welche auch häufig nach Laseroperationen beobachtet werden können (Abb.  1), ist es offensichtlich, dass diese anatomischen Situationen von der Tränenflüssigkeit maximale Qualitäten erfordern, um eine adäquate Befeuchtung zu gewährleisten. Mit zunehmendem Alter kann jedoch davon ausgegangen werden, dass diese Ansprüche nicht mehr erfüllt werden können und es treten Beschwerden auf. Das Vorhandensein eines qualitativen Trockenen Auges muss dabei nicht unbedingt durch die Abwesenheit oder Verminderung von Komponenten gekennzeichnet sein; allein die pathologische Verschiebung der Zusammensetzung reicht aus. Dies ist zum Beispiel bei fehlerhaftem Vorkommen von Lipiden der Fall (Abb.  2), die eine Beteiligung der Meibom-Drüsen in der Pathophysiologie des Trockenen Auges wiederspiegelt [ 13].
Diese Differenzierung zwischen qualitativem und quantitativem Trockenen Auge muss berücksichtigt werden, wenn therapeutische Richtlinien gegeben werden, wie kürzlich in den Nordischen Anleitungen für die Behandlung des Trockenen Auges [ 14]. Moderne Modelle betrachten eine solche klassische Trennung [ 15] jedoch als relativ und zeitabhängig (Abb.  3). Je nach Umgebung können sich die Eigenschaften im Laufe der Zeit ändern, was häufig zu einer gemischten Form der Erkrankung des Trockenen Auges führt. Da die Behandlung von Mischformen komplexer ist [ 16], gibt es einen guten Grund für eine effiziente Behandlung früherer Stadien, wo eine erfolgreiche allein substituierende Behandlung oft einfacher ist.
Die als Standard geltenden Vitalfärbungen der Hornhaut und Schleimhaut mit Fluoreszein [ 17] oder Lissamingrün [ 18] geben einen gewissen Aufschluss über den Schweregrad des Trockenen Auges (Abb.  4). Obgleich dabei die Anzahl und ungefähre Lage der Färbungen auf der Augenoberfläche sich im Allgemeinen nicht dramatisch in kurzer Zeit ändern, so ist die exakte Position der Färbungen („dots“) jedoch nicht stabil und unterliegt einer zeitabhängigen Verschiebung. Die Färbungen als solche spiegeln einen Situationszustand der oberen, externen Augenoberfläche wieder, was jedoch dem Geschehen in den tieferen Schichten der Augenoberfläche selbst nur bedingt entspricht. Eine kräftige Färbung der Augenoberfläche zeigt sicher einen bedeutenden Benetzungsdefekt auf, gibt jedoch nur indirekt und bedingt Aufschlüsse über die, in der Augenoberfläche ablaufenden pathophysiologischen Vorgänge, wie zum Beispiel Entzündungen.
Dennoch ist es allgemein akzeptiert, dass eine stärkere Anfärbung der Augenoberfläche mit erhöhten Entzündungsparametern einhergeht. Dabei gehören tiefer gelegene und intensive entzündliche Veränderungen in der Pathophysiologie des Trockenen Auges zu den fortgeschrittenen Stadien des Trockenen Auges [ 13, 19] und sind Gegenstand der Behandlung mit Immunomodulatoren wie Steroide, Cyclosporin A [ 20, 21] oder ICAM-1-Inhibitoren [ 22]. Die Anfänge in der Entwicklung des Trockenen Auges dagegen sind oft subtil und schleichend, vorrübergehende Prodromalstadien sind mehr von Symptomen als vom Vorliegen klinischer Befunde geprägt. Vorrübergehende Symptome als isolierte Ereignisse lassen eine problemlose „restititio ad integrum“ erwarten; eine gehäufte Wiederholung sollte jedoch als mögliches Prodromalstadium einer Krankheitsdisposition aufgefasst werden.
In der Pathophysiologie gibt es einen großen Unterschied zwischen der kontinuierlich fortschreitenden, sich ständig verschlechternden Erkrankung des Trockenen Auges und dem vorübergehenden, redundanten gelegentlichen Auftreten des Trockenen Auges (z. B. durch Umwelteinflüsse oder durch jahreszeitliche Schwankungen) [ 23]. In diesem Modell folgen symptomreiche Intervalle im Winter, gefolgt von eher symptomfreien Zeitintervallen im Sommer (Abb.  5). In der Pathogenese müssen diese Formen Trockener Augen als eine andere Entität betrachtet werden. Aufgrund ihres vorübergehenden Charakters können spezifische Risikofaktoren identifiziert und erfolgreich therapeutisch angegangen werden. Oft verschwinden Symptome von selbst und klinische Zeichen, wie die Fluoreszein-Färbung, sind entweder nicht vorhanden, oder nur mild und kurzfristig zu beobachten. Ausreichend früh erkannt, bieten diese Zustände auch die Chance für eine erfolgreiche Behandlung und damit sogar die therapeutische Möglichkeit, einen Übergang in eine chronische Phase zu verzögern oder sogar zu vermeiden. In dieselbe Kategorie gelegentlicher vorübergehender episodischer Beschwerden des Trockenen Auges, fallen auch schubweise verlaufende Formen, die als „dry eye disease flares“ bezeichnet wurden [ 24], wie sie unter bestimmten Umweltbedingungen vorrübergehend auftreten können.
Veränderungen an der Augenoberfläche bedeuten jedoch nicht nur sichtbare Zeichen einer Erkrankung der Oberfläche, sondern signalisieren auch pathophysiologische Geschehnisse unter der Oberfläche. Hier steuern die grundlegenden Mechanismen des Teufelskreises („vicious circle“) [ 13, 19] die Prozesse im Sinne einer kontinuierlichen Verschlechterung. In diesem intra- und subepithelialen Raum wird die Entwicklung der Pathophysiologie des Trockenen Auges bestimmt. Obwohl die grundlegenden Prozesse und Teilkomponenten in diesem Zirkel immer besser bekannt werden, berücksichtigt die zweidimensionale Betrachtungsweise nicht die dreidimensionale Entwicklung im Raum der Zeit. Eine unidirektionale Entwicklung mit der Perspektive einer kontinuierlichen Verschlechterung als vorhersehbarer Verlauf ohne Behandlung steht einer retrograden Entwicklung als Behandlungsresultat entgegen, also ein gegen gerichteter Vorgang, im Sinne einer ausgebremsten oder verzögerten Verschlechterung. Der therapeutische Zugang, mit der Absicht den Verlauf der Entwicklung zu verlangsamen, ist dabei sehr von aktualisierten Modellen der Pathophysiologie abhängig. Hier liegt nun ein verstärkter Fokus auf der Bedeutung der Benetzungskapazität der Tränenflüssigkeit und der mechanischen Transduktion, d. h. der Auswirkungen der (Ab‑)Reibung [ 25] auf das darunter liegende Gewebe, auch als „Attrition“ bezeichnet [ 26].
In fortgeschrittenen Phasen des Trockenen Auges haben die Epithelzellen an Volumen verloren und werden immer gröβeren Scherkräften ausgesetzt. Hier sind die interzellulären Regulationsmechanismen gröβten Herausforderungen ausgesetzt. Mit zunehmendem Schweregrad und Dauer der epithelialen Exposition und den metabolischen Herausforderungen hat jeder zusätzliche Faktor eine exponentielle Bedeutung.
Hier sind an erster Stelle die osmotischen Herausforderungen zu nennen (auch als Osmostress bezeichnet), zusätzlich auch die Verstärkung der Mechanotransduktion durch einen Wegfall des epithelialen Kisseneffekts (physiologisch durch normale Schichtung sowie Hydratationszustandes des Epithels vorliegendes mechanisches Absorptionsvermögen des Epithels). Beide sind sehr eng mit der nervalen Signalgebung und der Steuerung der sekundären entzündlichen Prozesse verknüpft.
Gerade die Hyperosmolarität als solche wird in der Pathophysiologie des Trockenen Auges besonders hervorgehoben [ 10, 27, 28], auch wenn die Messungen in der Praxis nicht mit dem klinischen Bild korrelieren [ 29, 30]. Um die Bedeutung der Osmolarität zu verstehen, ist es wichtig, von statischen Modellen mit Grenzwerten wegzukommen und dynamische Modelle zu erwägen. Statische Modelle basieren auf Grenzwerten. Im Falle der Osmolarität besteht die Hyperosmolarität also auf der Erhöhung der Osmolarität in der Tränenflüssigkeit über diesen Grenzwert. Hyperosmolarität als solche, ist ein bekannter Stressfaktor; Zellen sind jedoch adaptativ und können sich der Umgebung anpassen. Einer statischen Umgebung können sich Zellen aber viel leichter anpassen, als einer Umgebung mit groβen und häufigen Schwankungen, welche die Anpassung der Zellen kontinuierlich und immer wiederholend herausfordert. Dies ist das Grundprinizp des Osmo-Stresses. Jedes Geschehen am Auge ist ja ein höchst dynamisches Ereignis. Sich von absoluten Werten, sogenannten Grenzwerten zu distanzieren (wie zum Beispiel 318 mOsmol/L) [ 10] hat auch den klinisch diagnostischen Vorteil, dass beim Vergleich verschiedener Messungen des gleichen Parameters, z. B. der Osmolarität zu verschiedenen Zeitpunkten im Tagesverlauf bei bestmöglicher Standarisierung des Vorgehens auch wichtige Variationen erfasst werden können. Diese Variation als solche, sowohl in ihrem Wert als Tageschwankung als auch in Ihrer Dynamik wie Frequenz, Frequenzdichte etc [ 31] erlaubt den gemessenen Wert der einzelnen Messungen in Relationen zu den anderen Werten zu sehen und auch das durchschnittliche Niveau zu erfassen, auf welchem diese Veränderungen geschehen. Hierin liegt die Attraktivität des Models der Osmokinetik. Osmotischer Stress ist aus der Physiologie sehr gut bekannt und auch seine Auswirkungen auf den Zellmetabolismus [ 32, 33]. Als neuer Aspekt kommt hier die negative Auswirkung des osmotischen Stresses auf die Mitochondrien hinzu [ 34, 35].
Das pathogenetische Gewicht der Hyperosmolarität ist von der osmotischen Toleranz der Augenoberfläche abhängig, der Osmotoleranz, welche einer osmotischen Pufferfunktion gleichkommt. Diese auch als adaptive Stressantwort („adaptive stress responses“) bezeichnete Reaktion von Zellen sind zum Überleben und Erhalt der Homeostase erforderlich [ 36] und resultieren in einer Verlangsamung verschiedener intrazellulärer Prozesse. Die Auswirkungen der Schwankungen der Osmolarität eines Mediums sind in ihrer Bedeutung für exponierte Zellen anscheinend vom allgemeinen Niveau der Osmolarität abhängig. Hyperosmolarer Stress führt zum Auftreten pro-inflammatorischer Zytokine wie tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha), Interleukin‑8, und Interleukin‑6 [ 37]. Entzündungsmechanismen sind wiederum Teil jener Kernmechanismen, die eine Verschlechterung des Trockenen Auges als Krankheitzustand vorantreiben [ 38]. Es wurde die Hypothese aufgestellt [ 31], dass die pathogenetische Bedeutung der Schwankungen der Osmolarität mit dem allgemeinen Niveau der Osmolariät zunimmt (Abb.  6a, b). Interessanterweise scheinen Androgene den osmotischen Stress auf Epithelzellen zu vermindern und damit auch die hyperosmolaritätsbedingte Ankurbelung der Produktion von p‑ERK, p‑JNK, und p‑p38 in exponierten Epithelzellen [ 37].
Therapeutisch sind daher im Model der Osmokinetik des Trockenen Auges eine langfristige und langsame, schonende Regulierung der Osmolarität und der Tageschwankungen ein Hauptziel der Behandlung.
Hierzu gehört auch die Verhinderung von iatrogenem osmotischem Stress, wie er zum Beispiel beim Gebrauch von hyper- oder hypoosmolaren Augentropfen auf die Augenoberfläche ausgeübt wird. Natürlich ist die pathophysiologische Bedeutung eines einzelnen Tropfens gering, aber als punktuelle Herausforderung der Homöostase erhöht sich der Effekt mit der Frequenz des Tropfens oder der Anzahl verschiedener Tropfen. Hier haben wir ein iatrogenes Osmolaritäts-JoJo [ 39], das in einem osmotischen Stress-Zirkel resultieren kann, der einer Wiedergewinnung eines Gleichgewichtes abträglich ist (Abb.  7). Ist das allgemeine Niveau oder die Stabilität dieses Niveaus, wie beim schweren Trockenen Auge schon vorab gestört, oder die Homöostase gefährdet, kann dieses zusätzliche iatrogene Osmolaritäts-Jojo die gerade noch erhaltbare Balance aus dem Geichgewicht bringen. Erste Ansätze mit leicht hypotonen Augentropfen zeigten positive Resultate und resultierten in einer Verminderung von Interleukin (IL)-6, IL-17 und Interferon (IFN)-γ [ 40]. Eine optimierte Behandlung der Augenoberfläche sollte daher nicht nur konservierungsmittelfrei [ 41] sondern auch osmoneutral sein, d. h., die vorliegende Osmolarität nicht beeinflussend.
Ein Entzündungsgeschehen an und in der Augenoberfläche, wie auch mechanische Sensationen wie bei Attrition stimulieren nervale Reaktionsmechanismen [ 26] und haben damit eine hohe pathogenetische Relevanz in der Pathophysiologie des Trockenen Auges. Attrition wurde in diesem Zusammenhang definiert, als die, beim Trockenen Auge vorliegende, durch Schmierungsdefizit induzierte, gestörte mechanische Transduktion des Liddrucks auf die Augenoberflächen und deren sekundären Folgen, welche zu einer Dysregulation der Homöostase im Epithel mit Schmerzempfindung, Epithelschäden und sekundärer Entzündung führen kann. Die reibungs- und druckstimulierte Aktivierung von Neurorezeptoren [ 42, 43] kann dabei für das Aufkommen und den Erhalt einer neurogenen Komponente in der Entzündung der Augenoberfläche bei klinisch signifikantem Trockenen Augen eine bedeutende Rolle spielen. Dies kann eine der Ursachen sein, die für die hervorragende Wirkung von hochmolekularer Hyaluronsäure auf die Symptome bei Behandlung von schweren Trockenen Augen verantwortlich sind [ 30] – noch bevor eine signifikante Verbesserung klinischer Zeichen zu beobachten ist. Dieses hebt die Bedeutung des natürlichen, entzündungshemmenden Gleichgewichtssystems mit dem Vorkommen von CD44 als Hauptrezeptor für Hyaluronsäure an der Zelloberfläche [ 44, 45] und tumor necrosis factor-inducible gene 6 protein TSG‑6 als kraftvoller antiinflammtorischer Faktor [ 46] und Mitglied der Hyaluronsäure-bindenden-Protein-Familie („Hyaladherine“) in der Pathophysiologie des Trockenen Auges hervor. Die genauen Wirkungs- und Regulationsmechanismen sind dabei vor allem für TSG‑6, als erst kürzlich im Hornhautepithel vorkommend beschrieben [ 47], noch unklar, während CD44 dagegen ein schon gut untersuchter Rezeptor ist, dessen vermehrte Präsenz im konjunktivalen Gewebe von Trockenen Augen und dessen Bedeutung für die Pathophysiologie des Trockenen Auges schon länger bekannt ist [ 48]. Das Vorhandensein eines kraftvollen anti-inflammatorischen Wirkungsmechanismus im Hornhautepithel kann ein wichtiger Regulationsmechanismus der Augenoberfläche sein, der grundlegenden Prozessen einer Entwicklung, eben der Entzündung beim Trockenen Auge entgegenwirkt. Hier deuten sich neue und effektive Behandlungsoptionen an.

Zusammenfassung

Der Zustand der Augenoberfläche stellt besondere Anforderungen an das umgebende Schmiermedium, das heiβt an den Tränenfilm. Es ist nicht nur die Zusammensetzung und Menge des Tränenfilms alleine, die über die Entwicklung einer Erkrankung des Trockenen Auges entscheiden, auch können beide Mangelzustände der Tränenflüssigkeit (qualitativ und quantitativ) über längere Zeit kaum deutlich voneinander getrennt werden. Es sind auch und vor allem die Anforderungen der Augenoberfläche an die Tränenfilmleistung, die von den mikro-tektonischen Eigenschaften, der zu bedeckenden und zu schützenden Oberfläche und der gleichzeitigen Umwelteinwirkung abhängen. Verschiedene chirurgische Eingriffe können zu (oft vorübergehenden) übermäßigen Schmieranforderungen führen, welche die physiologischen Tränenfilmeigenschaften überfordern können. Hier ist das Model der Attrition zu einem wertvollen Konzept geworden, um die daraus resultierenden pathophysiologischen Mechanismen zu verstehen. In diesem Modell spielt die Entzündung eine wichtige Rolle, die auch durch osmotischen Stress ausgelöst werden kann. Das Modell der Osmokinetik gestattet einen leichteren Zugang zu entscheidenden Variablen wie Tagesschwankungen, Frequenz etc. und deren Veränderungen über einen bestimmten Zeitraum. Das Modell der Osmokinetik schafft ein besseres Verständnis für die Pathophysiologie des Trockenen Auges als die Festlegung eines bestimmten absoluten Schwellenwertes. Die Identifizierung von zellulärem Stress als zentrales Thema in der Pathophysiologie von Erkrankungen des Trockenen Auges und seine dynamische Bedeutung könnten neue Perspektiven für die adaptive und optimierte Therapie des Trockenen Auges bieten.

Conclusion

Ocular surface characteristics impose specific requirements on its surrounding lubrication medium commonly termed tear film. Alterations of the ocular surface impose a major challenge on the surrounding tear film to maintain adequate lubrication. It is not only the composition and quantity of the tear film that decides over the development of a dry eye disease, neither can both states of deficiency be strictly separated. It is also the ocular surface’s demand on tear film performance, that is dependent on the micro tectonic characteristics of the surface to be covered and protected. Additionally simultaneous environmental conditions may challenge the tear film performance. Different surgical techniques can lead to excessive lubrication demands, that can exceed physiological tear film characteristics. Here the model of attrition has become a valuable concept to understand the resulting pathophysiological mechanisms. In this model inflammation plays a major role which can also be triggered by osmotic stress. The estimation of the intensity of osmotic stress has become easier accessible with the introduction of the model of osmokinetics, addressing more the changes of osmolarity over a certain time than a specific threshold value as in current models. The identification of cellular stress as a key issue in the pathophysiology of dry eye disease and its dynamic implication could offer new perspectives in adaptive and optimized therapy of dry eye disease.

Danksagung

Der Autor dankt der Karin Sandqvists Stiftung (Karin Sandqvists Stiftelse) Stockholm, Schweden, der Augen-Stiftung (Ögonfonden), Stockholm, Sweden für die erhaltene Förderung und der Aviation-Ophthalmology Inc., Danderyd, Schweden für technische Hilfe bei der Gestaltung des Manuskriptes.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

G.-B. van Setten gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Ethische Standards

Es wurden keine spezifischen Untersuchungen am Menschen oder an menschlichem Gewebe durchgefűhrt, die eine Zustimmung der zuständigen Ethikkommission, im Einklang mit nationalem Recht sowie gemäß der Deklaration von Helsinki von 1975 (in der aktuellen, überarbeiteten Fassung) erfordert hätten.
Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.
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