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Die Innere Medizin

Erschienen in:

01.06.2021 | Lymphome | Schwerpunkt: Zelluläre Immuntherapien in der Onkologie: CAR-T-Zellen

CAR-T-Zellen zur Behandlung von malignen B-Zell-Lymphomen

Ein neues Therapieprinzip

verfasst von: H. Balke-Want, Prof. Dr. med. P. Borchmann

Erschienen in: Die Innere Medizin | Ausgabe 6/2021

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Zusammenfassung

Nachdem 2011 erstmalig die Wirksamkeit von gegen CD19 gerichteten CAR-T-Zellen (CAR chimärer Antigenrezeptor) bei einem Patienten mit rezidivierter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) gezeigt werden konnte, wurden die Zulassungsstudien für diese innovative Therapie zunächst bei der mehrfach rezidivierten oder refraktären (r/r) akuten B‑Zell-Leukämie im Kindes- und jungen Erwachsenenalter und beim aggressiven B‑Zell-Lymphom erwachsener Patienten durchgeführt. Die Studien zeigten Wirksamkeit sogar bei chemotherapierefraktären Krankheitsverläufen, sodass mit dem Produkt Tisagenlecleucel (Kymriah®, Novartis) die ersten autologen und gentechnisch modifizierten T‑Zellen bereits 2018 für die Behandlung der r/r akuten lymphatischen B‑Zell-Leukämie (B-ALL) in den USA zugelassen wurden. Die Zulassung zur Behandlung r/r aggressiver B‑Zell-Lymphome erfolgte kurz darauf für Tisagenlecleucel und Axicabtagen Ciloleucel (Yescarta, Kite/Gilead). Die vorliegende Übersicht konzentriert sich auf die Behandlung des aggressiven B‑Zell-Lymphoms und anderer CD19-positiver B‑Zell-Lymphome. Dafür werden die Studienergebnisse klinisch geprüfter CAR-T-Zellen zusammengefasst, mögliche Resistenzmechanismen erörtert und ein Ausblick auf laufende Studien mit neuen Zielantigenen für die Behandlung von B‑Zell-Lymphomen gegeben.

Chong EA, Melenhorst JJ, Lacey SF et al (2017) PD‑1 blockade modulates chimeric antigen receptor (CAR)-modified T cells: refueling the CAR. Blood 129:1039–1041. https://doi.org/10.1182/blood-2016-09-738245CrossRefPubMedPubMedCentral

Crump M, Kuruvilla J, Couban S et al (2014) Randomized comparison of gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin versus dexamethasone, cytarabine, and cisplatin chemotherapy before autologous stem-cell transplantation for relapsed and refractory aggressive lymphomas: NCIC-CTG LY.12. J Clin Oncol 32:3490–3496. https://doi.org/10.1200/JCO.2013.53.9593CrossRefPubMed

Crump M, Neelapu SS, Farooq U et al (2017) Outcomes in refractory diffuse large B‑cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood 130:1800–1808. https://doi.org/10.1182/blood-2017-03-769620CrossRefPubMedPubMedCentral

Flinn I, Marris M, Wierda WG et al (2019) ZUMA-8: A phase 1/2 multicenter study evaluating KTE-X19 in patients (pts) with relapsed/refractory (R/R) chronic lymphocytic leukemia (CLL). J Clin Oncol 37:TPS7566–TPS7566. https://doi.org/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.TPS7566CrossRef

Fowler NH, Dickinson M, Dreyling M et al (2020) Efficacy and safety of tisagenlecleucel in adult patients with relapsed/refractory follicular lymphoma: interim analysis of the phase 2 Elara trial. Blood 136:1–3. https://doi.org/10.1182/blood-2020-138983CrossRef

Fraietta JA, Beckwith KA, Patel PR et al (2016) Ibrutinib enhances chimeric antigen receptor T‑cell engraftment and efficacy in leukemia. Blood 127:1117–1127. https://doi.org/10.1182/blood-2015-11-679134CrossRefPubMedPubMedCentral

Fraietta JA, Lacey SF, Orlando EJ et al (2018) Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia. Nat Med 24:563–571. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0010-1CrossRefPubMedPubMedCentral

Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N et al (2010) Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B‑cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 28:4184–4190. https://doi.org/10.1200/JCO.2010.28.1618CrossRefPubMedPubMedCentral

Hamieh M, Dobrin A, Cabriolu A et al (2019) CAR T cell trogocytosis and cooperative killing regulate tumour antigen escape. Nature 568:112–116. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1054-1CrossRefPubMedPubMedCentral

10.

Van Imhoff GW, McMillan A, Matasar MJ et al (2017) Ofatumumab versus rituximab salvage chemoimmunotherapy in relapsed or refractory diffuse large B‑cell lymphoma: the ORCHARRD study. J Clin Oncol 35:544–551. https://doi.org/10.1200/JCO.2016.69.0198CrossRefPubMed

11.

Jacobson C, Chavez JC, Sehgal AR et al (2020) Primary analysis of zuma-5: a phase 2 study of axicabtagene ciloleucel (Axi-Cel) in patients with relapsed/refractory (R/R) indolent non-hodgkin lymphoma (iNHL). Blood 136:40–41. https://doi.org/10.1182/blood-2020-136834CrossRef

12.

Jacobson C, Locke FL, Ghobadi A et al (2020) Long-term survival and gradual recovery of B cells in patients with refractory large B cell lymphoma treated with axicabtagene ciloleucel (Axi-Cel). Blood 136:40–42. https://doi.org/10.1182/blood-2020-134362CrossRef

13.

Jaglowski S, Hu Z‑H, Zhang Y et al (2019) Tisagenlecleucel chimeric antigen receptor (CAR) T‑cell therapy for adults with diffuse large B‑cell lymphoma (DLBCL): real world experience from the center for international blood & marrow transplant research (CIBMTR) cellular therapy (CT) registry. Blood 134:766. https://doi.org/10.1182/blood-2019-130983CrossRef

14.

Lee DW, Gardner R, Porter DL et al (2014) Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome. Blood 124:188–195. https://doi.org/10.1182/blood-2014-05-552729CrossRefPubMedPubMedCentral

15.

Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA, Miklos DB, Lekakis LJ, Oluwole OO, Lin Y, Braunschweig I, Hill BT, Timmermann JM, Deol A (2018) Long-term safety and efficacy of axicabtagene ciloleucel (anti-CD19 CAR T) in refractory large B‑cell lymphoma: a multicenter, single arm, phase 1‑2 trial. Lancet Oncol. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30864-7CrossRefPubMedPubMedCentral

16.

Long AH, Haso WM, Shern JF et al (2015) 4‑1BB costimulation ameliorates T cell exhaustion induced by tonic signaling of chimeric antigen receptors. Nat Med 21:581–590. https://doi.org/10.1038/nm.3838CrossRefPubMedPubMedCentral

17.

Lynn RC, Weber EW, Sotillo E et al (2019) c‑Jun overexpression in CAR T cells induces exhaustion resistance. Nature 576:293–300. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1805-zCrossRefPubMedPubMedCentral

18.

Majzner RG, Mackall CL (2018) Tumor antigen escape from car t‑cell therapy. Cancer Discov 8:1219–1226. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-18-0442CrossRefPubMed

19.

Majzner RG, Rietberg SP, Sotillo E et al (2020) Tuning the antigen density requirement for CAR T‑cell activity. Cancer Discov 10:702–723. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-19-0945CrossRefPubMedPubMedCentral

20.

Mounier N, El Gnaoui T, Tilly H et al (2013) Rituximab plus gemcitabine and oxaliplatin in patients with refractory/relapsed diffuse large B‑cell lymphoma who are not candidates for high-dose therapy. A phase II lymphoma study Association trial. Haematologica 98:1726–1731. https://doi.org/10.3324/haematol.2013.090597CrossRefPubMedPubMedCentral

21.

NCT03570892 (2018) Tisagenlecleucel in Adult Patients With Aggressive B‑cell Non-Hodgkin Lymphoma (BELINDA). https://ClinicalTrials.gov/show/NCT03570892

22.

NCT03575351 (2018) A Study to Compare the Efficacy and Safety of JCAR017 to Standard of Care in Adult Subjects With High-risk, Transplant-eligible Relapsed or Refractory Aggressive B‑cell Non-Hodgkin Lymphomas. https://ClinicalTrials.gov/show/NCT03575351

23.

NCT03870945 (2019) MB-CART2019.1 Lymphoma. https://clinicaltrials.gov/show/NCT03870945

24.

Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL et al (2017) Axicabtagene ciloleucel CAR T‑cell therapy in refractory large B‑cell lymphoma. N Engl J Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1707447CrossRefPubMedPubMedCentral

25.

Oluwole OO, Bishop MR, Gisselbrecht C et al (2018) ZUMA-7: A phase 3 randomized trial of axicabtagene ciloleucel (Axi-Cel) versus standard-of-care (SOC) therapy in patients with relapsed/refractory diffuse large B cell lymphoma (R/R DLBCL). J Clin Oncol 36:TPS7585–TPS7585. https://doi.org/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.TPS7585CrossRef

26.

Orlando EJ, Han X, Tribouley C et al (2018) Genetic mechanisms of target antigen loss in CAR19 therapy of acute lymphoblastic leukemia. Nat Med 24:1504–1506. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0146-zCrossRefPubMed

27.

Pettengell R, Coiffier B, Narayanan G et al (2012) Pixantrone dimaleate versus other chemotherapeutic agents as a single-agent salvage treatment in patients with relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin lymphoma: A phase 3, multicentre, open-label, randomised trial. Lancet Oncol 13:696–706. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70212-7CrossRefPubMed

28.

Pfreundschuh M, Kuhnt E, Trümper L et al (2011) CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: 6‑year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 12:1013–1022. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(11)70235-2CrossRefPubMed

29.

Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M et al (2008) Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B‑cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol 9:105–116. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(08)70002-0CrossRefPubMed

30.

Philipson BI, O’Connor RS, May MJ et al (2020) 4‑1BB costimulation promotes CAR T cell survival through noncanonical NF-κB signaling. Sci Signal 13:1–14. https://doi.org/10.1126/scisignal.aay8248CrossRef

31.

Porter D, Frey N, Wood PA, Weng Y, Grupp SA (2018) Grading of cytokine release syndrome associated with the CAR T cell therapy tisagenlecleucel. J Hematol Oncol 11(1):35. https://doi.org/10.1186/s13045-018-0571-yCrossRefPubMedPubMedCentral

32.

Porter DL, Levine BL, Kalos M et al (2011) Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. TL – 365. N Engl J Med 365:725–733. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1103849CrossRefPubMedPubMedCentral

33.

Schmitz N, Nickelsen M, Ziepert M et al (2012) Conventional chemotherapy (CHOEP-14) with rituximab or high-dose chemotherapy (MegaCHOEP) with rituximab for young, high-risk patients with aggressive B‑cell lymphoma: an open-label, randomised, phase 3 trial (DSHNHL 2002-1). Lancet Oncol 13:1250–1259. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70481-3CrossRefPubMed

34.

Schultz LM, Muffly LS, Spiegel JY et al (2019) Phase I trial using CD19/CD22 bispecific CAR T cells in pediatric and adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). Blood 134:744. https://doi.org/10.1182/blood-2019-129411CrossRef

35.

Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS et al (2018) Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B‑cell lymphoma. N Engl J Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1804980CrossRefPubMed

36.

Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS et al (2019) Long-term follow-up of tisagenlecleucel in adult patients with relapsed or refractory diffuse large B‑cell lymphoma: updated analysis of Juliet study. Biol Blood Marrow Transplant 25:20–S21. https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2018.12.089CrossRef

37.

Sehn LH, Herrera AF, Flowers CR et al (2020) Polatuzumab vedotin in relapsed or refractory diffuse large B‑cell lymphoma. J Clin Oncol 38:155–165. https://doi.org/10.1200/JCO.19.00172CrossRefPubMed

38.

Shah NN, Johnson BD, Schneider D et al (2020) Bispecific anti-CD20, anti-CD19 CAR T cells for relapsed B cell malignancies: a phase 1 dose escalation and expansion trial. Nat Med 26:1569–1575. https://doi.org/10.1038/s41591-020-1081-3CrossRefPubMed

39.

Siddiqi T, Soumerai JD, Dorritie KA et al (2020) Updated follow-up of patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma treated with lisocabtagene maraleucel in the phase 1 monotherapy cohort of transcend CLL 004, including high-risk and Ibrutinib-treated patients. Blood 136:40–41. https://doi.org/10.1182/blood-2020-140491CrossRef

40.

Singh N, Lee YG, Shestova O et al (2020) Impaired death receptor signaling in leukemia causes antigen-independent resistance by inducing CAR T‑cell dysfunction. Cancer Discov 10:552–567. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-19-0813CrossRefPubMedPubMedCentral

41.

Sotillo E, Barrett DM, Black KL et al (2015) Convergence of acquired mutations and alternative splicing of CD19 enables resistance to CART-19 immunotherapy. Cancer Discov 5:1282–1295. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-15-1020CrossRefPubMedPubMedCentral

42.

Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA et al (2016) The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 127:2375–2390. https://doi.org/10.1182/blood-2016-01-643569CrossRefPubMedPubMedCentral

43.

Jaeger U, Bishop MR, Salles G, Schuster SJ, Maziarz RT, Xia H, Savchenko A, Roscoe N, Orlando E, Knoblock D, Tiwari R, Bubuteishvili Pacaud L, Corradini P (2020) Myc expression and tumor-infiltrating T cells are associated with response in patients (pts) with relapsed/refractory diffuse large B‑cell lymphoma (r/r DLBCL) treated with tisagenlecleucel in the Juliet trial. Blood 136(Suppl 1):48–49. https://doi.org/10.1182/blood-2020-137045CrossRef

44.

Wang M, Munoz J, Goy A et al (2020) KTE-X19 CAR T‑cell therapy in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 382:1331–1342. https://doi.org/10.1056/nejmoa1914347CrossRefPubMedPubMedCentral

Titel: CAR-T-Zellen zur Behandlung von malignen B-Zell-Lymphomen
Ein neues Therapieprinzip
verfasst von: H. Balke-Want
Prof. Dr. med. P. Borchmann
Publikationsdatum: 01.06.2021
Verlag: Springer Medizin
Schlagwörter: Lymphome
Chronische lymphatische Leukämie
CAR-T-Zellen
Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom
Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom
Erschienen in: Die Innere Medizin / Ausgabe 6/2021
Print ISSN: 2731-7080
Elektronische ISSN: 2731-7099
DOI: https://doi.org/10.1007/s00108-021-01056-3

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CAR-T-Zellen/© Meletios Verras / Getty Images / iStock, Die Leitlinien für Ärztinnen und Ärzte, Älterer Patient wird von einer Pflegefachkraft betreut/© karelnoppe / stock.adobe.com (Symbolbild mit Fotomodellen), Frau misst Blutdruck/© Microgen / stock.adobe.com (Symbolbild mit Fotomodell), Tote Biene auf dem Boden/© Delphotostock / stock.adobe.com (Symbolbild), Ärztin misst Blutdruck bei Senior/© Drazen / Stock.adobe.com (Symbolbild mit Fotomodellen)

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