Lernziele
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kennen Sie die wichtigsten Differenzialdiagnosen der chronischen Cholestase sowie des Ikterus im Erwachsenenalter.
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ist Ihnen ein Algorithmus zur Differenzialdiagnose der chronischen Cholestase beim Erwachsenen vertraut.
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kennen Sie aktuelle Konzepte zur Pathogenese und Diagnose der wichtigsten chronischen cholestatischen Erkrankungen des Erwachsenen: der primär biliären Cholangitis (PBC) und der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC).
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wissen Sie, welche Therapieoptionen Ihnen für die Behandlung der PBC, PSC und Immunglobulin-G4(IgG4)-assoziierten Cholangitis zur Verfügung stehen.
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sind Sie über die wichtigsten genetischen cholestatischen Leberkrankheiten und deren Charakteristika informiert.
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wissen Sie um die wichtigsten Auslöser eines cholestatischen, medikamenteninduzierten Leberschadens.
Einleitung
Hepatozelluläre Cholestase
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– Cholestatischer Verlauf bei Virushepatitis |
– Alkoholische und nichtalkoholische Fettleberhepatitis |
– Medikamenteninduzierte Cholestase (cholestatische Form der DILI) |
– Cholestase bei totaler parenteraler Ernährung |
– (Mono-)genetische Erkrankungen (z. B. benigne rekurrierende intrahepatische Cholestase, progressive familiäre intrahepatische Cholestase, intrahepatische Schwangerschaftscholestase, Dubin-Johnson-Syndrom, erythropoetische Protoporphyrie) |
– Vaskuläre Erkrankungen (z. B. Budd-Chiari-Syndrom, sinusoidales Obstruktionssyndrom, kongestive Hepatopathie) |
– Noduläre regenerative Hyperplasie |
– Infiltration bei malignen Erkrankungen |
– Paraneoplastisch (z. B. Morbus Hodgkin, Nierenzellkarzinom) |
– Benigne infiltrative Erkrankungen (z. B. Amyloidose, Sarkoidose) |
– Sepsis |
Biliäre Cholestase
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– Primär biliäre Cholangitis (vormals primär biliäre Zirrhose) |
– Primär sklerosierende Cholangitis |
– IgG4-assoziierte Cholangitis |
– Zystische Fibrose |
– Medikamenteninduzierte Cholangiopathie (DILI) |
– „Ischemic type biliary lesions“ nach Lebertransplantation |
– Graft-vs.-host-Krankheit |
– Sekundär sklerosierende Cholangitis (z. B. infolge Cholangiolithiasis, Ischämie [Schock, Polytrauma, intensivmedizinische Therapie], Teleangiektasie, Vaskulitis, Infektionskrankheiten [bei „acquired immune deficiency syndrome“ oder anderen Immundefekten]) |
– „Ductal plate malformations“ (von-Meyenburg-Komplexe [biliäre Hamartome], Caroli-Syndrom, kongenitale Leberfibrose) |
– Idiopathische Duktopenie |
– Cholangiozelluläres Karzinom |
– Langerhans-Zell-Histiozytose |
Indirekte Hyperbilirubinämie
a
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– Hämolyse |
– Resorption großer Hämatome |
– Gestörte Hämatopoese |
– UGT1A1-Defekte (Morbus Gilbert-Meulengracht, Crigler-Najjar-Syndrom, Lucey-Driscoll-Syndrom) |
– Shunt-Hyperbilirubinämie (angeborene Überproduktion von Bilirubin im Knochenmark) |
Direkte Hyperbilirubinämie
b
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– Intrahepatische Cholestase (Tab. 1) |
– Extrahepatische Cholestase (z. B. Raumforderungen mit Obstruktion der extrahepatischen Gallengänge, Choledocholithiasis, Duodenaldivertikel) |
– Dubin-Johnson-Syndrom |
– Rotor-Syndrom |
Algorithmus zur Differenzialdiagnose
Schritt 1: klinische Evaluation und Sonographie
Schritt 2: PBC-Serologie und Evaluation einer DILI
Schritt 3: erweiterte Bildgebung mit MRCP
Schritt 4: Leberbiopsie
Nichteitrige Cholangitis
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– Primär biliäre Cholangitis |
– Primär sklerosierende Cholangitis |
– Autoimmunhepatitis |
– „Drug-induced liver injury“ |
– Sarkoidose |
– ABCB4-Mutation |
Fibröse obliterierende Cholangitis
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– Primär sklerosierende Cholangitis |
– Sekundär sklerosierende Cholangitis |
– IgG4-assoziierte Cholangitis |
– Sarkoidose |
Andere Cholangitiden
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– Maligne Cholangitis |
– Lymphom |
– Systemische Mastozytose |
– Neutrophile Cholangitis |
– Langerhans-Zell-Histiozytose |
Schritt 5: genetische Untersuchungen
Chronische cholestatische Leberkrankheiten
Primär biliäre Cholangitis
Klinik
Pathogenese
Diagnose
Therapie
Alkalische Phosphatase | Bilirubin | Andere | Patienten | |
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Barcelona [18] | >40 % Abfall oder Normalisierung | – | – | 192 |
GLOBE-Score [17] | – | – | Erreichen altersabhängiger „cutoffs“ des GLOBE-Scoresc
| 4119 |
Mayo Ia [19] | <2-faches ULN | – | MRS <4,5 | 180 |
Mayo II [20] | ≤1,67-faches ULN | ≤1 mg/dl | – | 73 |
Paris I [21] | ≤3-faches ULN | ≤1 mg/dl | GOT ≤2-faches ULN | 292 |
Paris II [16] | ≤1,5-faches ULN | ≤1 mg/dl | GOT ≤1,5-faches ULN | 165 |
Rotterdam [22] | – | Normalisierung | Normalisierung von Albumin | 297 |
Toronto Ib [23] | <1,67-faches ULN | – | – | 69 |
Primär sklerosierende Cholangitis
Klinik
Pathogenese
Diagnose
Therapie
IgG4-assoziierte Cholangitis
Klinik
Pathogenese
Diagnose
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Erhöhtes Serum-IgG4
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Bildgebende Auffälligkeiten des Pankreas
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Befall weiterer Organsysteme
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Histologischer Nachweis von vermehrten IgG4-positiven Zellen in der Gallengangsbiopsie
Therapie
Chronische Cholestase bei genetischen Erkrankungen
CFTR
Schwangerschaftscholestase
PFIC und BRIC
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ATP8B1
-
ABCB11
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ABCB4
Defektes Gen (Transportprotein) |
ATP8B1
(FIC1) |
ABCB11
(BSEP) |
ABCB4
(MDR3) |
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Substrat | Phosphatidylserin | Gallensäuren | Phosphatidylcholin |
Krankheitsbeginn | Neonatalperiode | Frühe Kindheit | Kindheit bis Erwachsenenalter |
Serum-γGT | Niedrig | Niedrig | Deutlich erhöht |
Glutamat-Pyruvat-Transaminase/alkalische Phosphatase | Niedrig | Hoch | Hoch |
Komplikationen | Biliäre Zirrhose
Extrahepatische Manifestationen:
– Diarrhö – Pankreatitis – Taubheit | Biliäre Zirrhose Gallensteine HCC/CCC (Lebenszeitprävalenz bis 15 % [41]) | Biliäre Zirrhose Intrahepatische Gallensteine CCC |
Phänotypen der Genmutation | PFIC1 BRIC1 ICP PHSF | PFIC2 BRIC2 ICP PHSF DILI | PFIC3 BRIC3 ICP PHSF LPAC |
Therapie | Partielle externe Gallenableitung LTX | UDCA Partielle externe Gallenableitung LTX | UDCA LTX |
LPAC
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Beginn symptomatischer Episoden vor dem 40. Lebensjahr
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Rekurrenz biliärer Beschwerden (Gallenkolik, Ikterus, Cholangitis, biliäre Pankreatitis) nach Cholezystektomie
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Intrahepatischer Nachweis von echogenen Foci oder von Sludge in Sonographie, Computertomographie oder MRT
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Vorbekannte ICP-Episoden
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Positive Familienanamnese für Gallensteine bei Verwandten ersten Grades
Persistierendes hepatozelluläres Sekretionsversagen
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Serumbilirubin >15 mg/dl
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Persistierende oder progrediente Hyperbilirubinämie >1 Woche nach Beseitigung des auslösenden Agens
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Ausschluss einer persistierenden mechanischen Cholestase
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Ausschluss einer vorbestehenden chronischen Leberkrankheit
Fazit für die Praxis
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Cholestatische Erkrankungen verlaufen häufig klinisch stumm. Nur späte Stadien oder aggressive Verläufe fallen durch einen Ikterus auf.
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Die Diagnose einer PBC wird auf dem Boden einer chronischen Erhöhung der AP nach Ausschluss einer mechanischen Cholestase und über den Nachweis von AMA oder PBC-spezifischen ANA gestellt.
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Die Erstlinientherapie der PBC besteht in der Gabe von UDCA. Obeticholsäure ist zur Zweitlinientherapie zugelassen und wird in der Regel mit UDCA kombiniert.
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Eine chronische laborchemische Cholestase und PSC-typische Veränderungen in der MRCP führen zur Diagnose einer PSC.
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Aktuell existiert in Deutschland keine zugelassene Therapie der PSC. Klinischer Standard in Deutschland ist die Therapie mit UDCA in moderater Dosierung.
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Die Diagnose der IAC beruht auf einer Kombination klinischer, biochemischer, bildgebender und histologischer Befunde (HISORt-Kriterien).
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Die Initialtherapie der IAC erfolgt mit Prednisolon. Bei bereits initial unvollständigem Ansprechen oder nach Rezidiv ist eine Dauertherapie mit Steroiden ± Azathioprin indiziert.
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Erster Schritt der genetischen Abklärung unklarer chronischer Cholestasesyndrome ist die Untersuchung auf bekannte Mutationen in den Genen ABCB4, ABCB11 und ATP8B1 im Routinelabor. Die Analyse von Mutationen anderer Genloci ist spezialisierten Laboren vorbehalten.